[发明专利]尿嘧啶衍生物转化成胞嘧啶衍生物的方法

说明书

本发明涉及4-O-有机磺酰基尿嘧啶衍生物的生产以及将它们转化成胞嘧啶衍生物，后者是生产像胞苷二磷酸胆碱（商品名：胞二磷胆碱）这类药物的有用的中间体。

对于生产像胞苷这样的胞嘧啶糖苷类衍生物来说，到目前为止已有各种用尿嘧啶糖苷衍生物为起始原料的方法。

所提出的步骤包括：（Ⅰ）让糖基部分带有受保护羟基的尿苷衍生物与五硫化磷反应得到4-硫代-衍生物，再与氨或其他试剂反应在4位将其氨化，然后去掉保护基便得到胞苷衍生物（J.Amer    Chem.Soc.，81    178（1959）），（Ⅱ）羟基受保护的尿苷或尿苷衍生物与甲硅烷化试剂反应，如六甲基二硅氮烷（HMDS）得到4-O-三甲基-甲硅烷基尿苷衍生物，后者再与氨或其他试剂反应在4位氨化，然后去掉保护基，得到胞苷衍生物（联邦德国专利说明书No.2122991），（Ⅲ）用磷酰氯在二乙基苯胺盐酸盐催化下使羟基受保护的尿苷氯化得到胞苷（Chem.Pharm.Bull.20，1050（1972）），以及（Ⅳ）羟基受保护的尿苷衍生物在氢化钠存在下与有机磺酰化试剂反应得到4-O-磺酰尿苷衍生物，后者在4位进行氨化（例如用氨），然后除去保护基，便得到胞苷衍生物（民主德国专利公报No.140，254（1980））。

然而，由于欲得产物的收率并不令人满意，而且用氢化钠这样的易燃试剂也给操作带来困难，因而这些方法不适用于工业生产。

为建立适用于工业生产的方法，按照我们用糖基部分带有受保护羟基的尿苷衍生物与有机磺酰化试剂反应制备4-O-磺酰基尿苷衍生物的方法来看，我们发现：在磺酰化中用碳酸钾做脱酸剂时，几乎可以定量地得到4-O-磺酰基衍生物。碳酸钾的专一作用令人惊奇，因为用碳酸钠这样的碱做脱酸剂时，磺酰化便不充分，本发明就是基于这些发现之上的。

因此，本发明涉及：

（1）生产具有如下通式的4-O-磺酰尿嘧啶衍生物的方法;

〔式中R¹为氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基，R²为羟基受保护的糖基，R³SO₂为有机磺酰基〕，其中包括具有通式（Ⅰ）的尿嘧啶衍生物与具有通式R³SO₂X〔式中：R³SO₂为有机磺酰基，X为卤素原子〕的有机磺酰化试剂（Ⅱ）在碳酸钾存在下的反应。

〔式中：R¹和R²同前述〕

（2）生产胞嘧啶衍生物的方法，其中包括具有通式（Ⅲ）的4-O-磺酰基尿嘧啶衍生物的氨化反应。

〔式中：R¹为氢原子，卤素原子，烷基或烷氧基，R²为羟基受保护的糖基，R³SO₂为有机磺酰基〕

在本发明所叙述的步骤中，将尿嘧啶衍生物（Ⅰ）作为初始物质。R¹所涉及的卤素包括氟和氯;烷基包括带有1-6个碳原子的低级烷基如甲基，乙基，正-丙基和正-丁基;烷氧基包括带有1-6个碳原子的低级烷氧基如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基和正-丁氧基。低级烷基也可以是带有羟基，氨基或卤素（如氟和氯）取代基的那些烷基。R²所涉及的糖基包括呋喃糖基，如呋喃核糖基、去氧呋喃核糖基、阿拉伯呋喃糖基和呋喃葡萄糖基，吡喃糖基，如吡喃核糖基，去氧吡喃核糖基，阿拉伯吡喃糖基和吡喃葡萄糖基。这些糖基可以通过α或β键与碱基相联。用保护糖中羟基的常用保护基酰基（如乙酰基，苯甲酰基）和苄基来保护这些糖基中的羟基。

引为尿嘧啶衍生物（Ⅰ）的实例有：在糖基中有受保护羟基的尿苷和一些尿嘧啶核苷，如5-氟-1-（β-D-呋喃核糖基）尿嘧啶，5-甲基-1-（β-D-呋喃核糖基）尿嘧啶，1-β-D-阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶和1-（2′-脱氧-β-D-呋喃核糖基）尿嘧啶。

这样的初始物（Ⅰ）可以与有机磺酰化试剂（Ⅱ）在碳酸钾存在下反应。