[其他]头孢菌素衍生物的制备及应用

说明书

本发明涉及头孢菌素衍生物，它们的制备方法和以头孢菌素为活性组分的抗菌剂。

由于β-内酰胺抗菌素只对细菌呈现选择性毒性，而对动物细胞没有实质上的影响，因此，在予防或治疗由细菌感染而引起的疾病方面，作为没有重要付作用的抗菌素，它们已起到了重要的作用。

特别是，头孢菌素衍生物通常对青霉素酶是稳定的并有较宽的抗菌谱，因此，它们常用于予防和治疗由细菌感染而引起的疾病。

具有季铵盐亚结构的头孢菌素衍生物的公开技术资料如有日本未审查专利公开号53690/1978，59196/1980，174387/1983和198490/1983。

目前，作为第三代的头孢菌素衍生物，例如氨噻头孢菌素（cef-otaxime）〔抗菌剂和化学治疗（Antimicrobial    Agent    and    Chemotherapy），14    749/（1978）〕呈现优良的抗菌活性，如，抗格兰氏阳性细菌和抗格兰氏阴性细菌，特别是抗肠杆菌科。

噻甲羧肟头孢菌素（Ceftazidime）〔抗菌剂和化学治疗，17    876（1980）〕是许多已知的头孢菌素衍生物中抗格兰氏阴性细菌（包括绿脓假单胞菌和乙酸钙不动杆菌）最好的头孢菌素。

然而，现有第三代头孢菌素的抗菌活性一般都较差，如具有各种耐药机理的抗药型葡萄球菌尿或葡萄糖非发酵型的格兰氏阴性杆菌，如抗绿脓假单胞菌和乙酸钙不动杆菌。

基于存在的耐药菌株，上述噻甲羧肟头孢菌素未必是满意的。

因此为了治愈这类细菌引起的顽固的传染病，要求新型头孢菌素衍生物更有效，并有更宽的抗菌谱。

如上所述，所谓第三代头孢菌素衍生物，例如，氨噻头孢菌素，对格兰氏阳性细菌的抗菌活性较差，而对格兰氏阴性细菌，特别是对肠杆菌科的活性很好，但很少呈现对绿脓假单孢菌和乙酸钙不动杆菌满意的抗菌活性。

因此，为了治疗因这些细菌感染或这些细菌和其它细菌混合感染而引起的各种疾病，需要更强和更有效的药物。

本发明的发明者们对于在头孢烯（Cephem）的3-位有2-甲基取代的异二氢吲哚鎓甲基的新型头孢烯化合物进行了广泛的研究，并且已经发现，在异二氢吲哚环上连有羟基或乙酰氧基的化合物，对格兰氏阴性细菌特别是对葡萄糖非发酵型格兰氏阴性杆菌，例如绿脓假单胞菌和洋葱假单胞菌等，与异二氢吲哚环上无取代基的化合物相比，呈现显著强的抗菌活性。本发明就是基于这个发现而完成的。

本发明提供了通式如下的化合物：

其中R¹是直链、支链或环状低级烷基，并可取代有羧基，R²和R³可以相同或不同，各自代表氢原子，羟基，甲氧基或乙酰氧基，R⁴是羟基，甲氧基或乙酰氧基;或者它们的药用盐，生理条件下可水解的酯或溶剂化物。

本发明的化合物与噻甲羧肟头孢菌素相比，对敏感的菌株呈现优良的抗菌活性，而对于耐受噻甲羧肟头孢菌素的绿脓假单胞菌和乙酸钙不动杆菌也呈现很好的抗菌活性。

在这样的化合物中，7-位上有2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-取代氧亚氨基乙酰基侧链，并有2-甲基-5，6-二取代异二氢吲哚鎓甲基的化合物抗菌活性特别好。

一般来说，氧亚氨基取代基的几何异构体可以是E-型或Z-型。不过，通式为（Ⅰ）的化合物7-位的酰氨基上的氧亚氨基取代基是Z-型。

通式（Ⅰ）中的R¹，即可以取代有羧基的直链，支链或环状低级烷基，例如是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，羧甲基，1-羧基-1-甲基乙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，1-羧基-1-环丙基，1-羧基-1-环丁基，1-羧基-1-环戊基或1-羧基-1-环己基。