[其他]咪唑并哒嗪衍生物的制备和应用

说明书

本发明涉及具有抗病毒活性的咪唑并哒嗪衍生物。

虽然抗菌化学治疗术有了很大的进步，但还没有对抗病毒感染有效的活性化合物。即使是抗流行性感冒，即抗一种具有重大实用意义的感染病毒，也只有少数几种化合物具有实用效果。金刚胺和一些有关的化合物已经用于治疗流感，但它们的活性也仅限于能抗流感病毒A。另外一些宣称具有抗RNA病毒活性的化合物包括核病毒素（1-β-D-核-呋喃糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺）、DHP-Ade（（S）-9-（2，3，-二羟基丙基）腺嘌啉和干扰素;这些化合物没有一个在治疗流感中达到任何实用价值。因此很需要某些表现出抗RNA病毒、特别是抗粘性病毒如流感病毒活性的另外化合物。

在我们的英国专利申请№1583911中，我们特别描述了在3位（相当于本化合物的7位）含有未取代烷基的咪唑并〔1，5-b〕哒嗪类化合物，此类化合物显示出了CAMP磷酸二酯酶的抑制作用并且用于治疗肺炎和未端血管疾病。呋喃核糖甲基化合物、高焦土酶素在日本专利申请书№J57140715中作为具有抗癌活性的化合物被叙述。

现在我们已经发现：一组新的带有低磷酸二酯酶抑制活性的呋喃核糖基甲基-咪唑并〔1，5-b〕哒嗪衍生物表现了令人感兴趣的抗病毒活性，特别是抗RNA病毒，包括粘性病毒如流感病毒的活性。

根据本发明的特征，我们提供了通式（Ⅰ）的化合物和它们的生理等价物以及由它们与酸形成的盐。

这里

R₁，R₃和R₄分别单独表示氢原子或一个保护基团，例如RCO基团，式中R表示最多可含有30个碳原子的烃基。

R代表一个囟素原子或分子式为-NRa    Rb的基团（这里Ra和Rb可以相同也可以不同，它们分别代表一个氢原子或一个烷基）;Ra和Rb可以连接，并且与和它们相连的氮一起形成杂环，此杂环可以任意地再含另一个杂环原子。

在上式（Ⅰ）中，带有碱基的亚甲基处于与糖环相关的β-构型中。应该指出，在这里β-构型这个名称的使用并非严格正确，因为它并不涉及到编号最低的碳原子的构型。然而为了明确，为了符合横接核糖基环的失水链的基团排列，即β与顺式是等价的，所以在这里保留了这个符号。

分子式（Ⅰ）的化合物可以作为光活异构体而存在，而本发明包括分离对映体和所有的混合物，包括由它们产生的外消旋混合物。

通式（Ⅰ）化合物的生理等价物是这样一类化合物，它能在体内转变成通式（Ⅰ）的母体化合物。这样的化合物可以包括，如，代谢不稳定的酯，例如乙酸酯和甲氧基乙酸酯。

通式（Ⅰ）的化合物和它们的生理等价物与酸一起形成盐。如，在制备通式（Ⅰ）的化合物和它们的生理等价物以及由它们派生的生理上可采用的盐时，有一点将被证明，即，就医药的应用来讲，这些盐将是在生理上可以采用的，而其它的盐也可以找到用处。通式（Ⅰ）的化合物与酸形成的在生理上可采用的盐包括其与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、丙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、二羟乙酸和天冬氨酸，芳基磺酸如苯磺酸和对甲基磺酸，芳基羧酸如苯甲酸等形成的盐。

当R₁，R₃和R₄中任一个是保护基团时，它可以是如下所述的任何一个合适的保护基。例如R₁，R₃和R₄中任一个可以是酰基，例如烃基羰基RCO。

烃基R可以包括脂肪烃基例如直链和支链的烷基、烯基、炔基或环烷基;芳烃基;或芳烷基如苄基。

当通式（Ⅰ）的化合物中的烃基代表直链或支链烷基时，它可以是C_1-15、烷基如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、戊基或3-戊基。特别有意义的基团包括正己基，正庚基和正辛基，尤其是正庚基。

由基团R代表的烯基或炔基可以是直链和支链的C_3-15烯基或炔基。

用基团R表示的一个环烃基可以是一个单环或多环的环烃基，如C_3-9的单环环烃基，例如环戊基，环己基或环庚基，或者是C_9-22的多环环烷基如金刚烷基，上述环烷基中的任何一个都可以被一个或多个含有一个或两个碳原子的烷基任意地取代。

用基团R表示的芳香烃基可以是C_6-14的芳基如苯基或萘基。烃基的芳核可以被一个或多个含有一个或二个碳原子的烷基任意地取代。