[其他]4-羟基香豆素衍生物的制备方法

说明书

本发明是关于制备某些4-羟基香豆素衍生物的方法。

美国专利3，957，824（相应于英国专利说明书1，458，670）中公开了一类4-羟基香豆素衍生物，它们具有抗凝血剂性能，可用做杀鼠剂或用于人类药物，其通式为

式中R¹和R²相同或不同，是氢或卤原子，氯或溴比较好，或是烷基或烷氧基基团，以含有不多于六个碳原子的较好;R³是一个具有下式的芳基基团：

式中m为1或2;各R（当m＝2）相同或不同，是卤原子;直链或支链烷基或烷氧基基团，以含有至少2个碳原子的较好，含有5～12个碳原子的更好;环烷基，环己基基团较好;芳烷基，α-芳烷基基团较好;苯基或苯氧基基团，或是苯基或苯氧基基团的卤素取代衍生物，对位取代的卤素衍生物比较好。卤素原子可以是一个或两个，氯或溴比较好，而当m为1时，R在对位比较好。而当m为2时，两个R基团中有一个在对位比较好，R³中含有至少一个，但不多于3个卤素原子比较好，最好是不多于2个卤素原子。

上述的式（Ⅰ）化合物是这样制备的：在有脱水剂如硫酸存在下，在不用溶剂的条件下或在有机溶剂如乙酸中，使4-羟基香豆素（Ⅱ）与通式（Ⅲ）的化合物缩合;或者在不用溶剂使用溶剂条件下，使4-羟基香豆素（Ⅱ）与通式（Ⅳ）的化合物缩合。

R¹、R²和R³具有前文中给定的含义，Hal为卤素，氯或溴比较好。

结构式（Ⅳ）的化合物可这样制备：以通用结构式（Ⅲ）的化合物为原料，在诸如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳这样的情况溶剂中，用诸如三溴化磷、三氯化磷或亚硫酰氯这样的反应试剂对其进行处理。

在上述制备过程中，对于式（Ⅱ）和式（Ⅲ）化合物在乙酸中进行的缩合反应，采用的最低反应温度为110℃。当没有溶剂存在时，式（Ⅱ）和（Ⅲ）化合物的缩合反应通常是在160℃～170℃进行的。式（Ⅱ）化合物与（Ⅳ）化合物的反应通常在130℃～140℃进行（对于这后几个反应温度范围，可参见Shadbolt等人在J.C.S.Perkin    1（1976）No.11第1190～1195页上所述）。

式Ⅰ的两个特定化合物分别是其中：R¹与R²都是氢，而R³是4-苯基苯基基团的化合物（difenacoum）;R¹和R²都是氢而R³是4-（4-溴苯基）苯基基团的化合物（brodifacoum）。

英国公开专利说明书126，758以及相应的欧洲公开专利说明书629中公开了另一类4-羟基香豆素衍生物，它们也具有抗凝血剂性能，特别是作为杀鼠剂。按这些化合物最宽的定义，它们有式（Ⅴ）的结构：

式中Z代表卤素原子，氯原子比较好n为0、1或2;而R⁴或者代表（1）包括亚苯基的基团，亚苯基直接或间接地与1，2，3，4-四氢化萘环相连，亚苯基的对位（相对于与该四氢化萘环相连的位置）上有一个其旋转体积实质上不大于苯基的旋转体积的吸电子原子或基团，此原子或基团与所说的亚苯基基团构成一个可极化结构;或者代表（2）选自下列基团中的一个基团：

或者代表（3）包含亚苯基的基团，亚苯基直接地与1，2，3，4-四氢化萘环相连，亚苯基的对位（相对于它与该四氢化萘环相连接的位置）上有一个直接或通过氧和（或）亚甲基与其相连的取代的呋喃基（furanyl）或苯硫基基团，此呋喃基或苯硫基基团在与它们形成可极化结构的位置有吸电子的原子或基团作为取代基，而且，此原子或基团的旋转体积不大于苯基的旋转体积。

在上面的式（Ⅴ）中，R⁴更具体地定义为选自下述的一个基团比较好：

式中X代表卤素原子或基团CN、NO₂、SO₂R⁵、CF₃、OCF₃、COOR⁶或COR⁵，其中R⁵是C_1-6的烷基基团，n′为0、1或2，而Y是氟或氯原子，其条件是，当X为卤素时，n′为1或2;