[其他]杂环衍生物的制备工艺

说明书

本发明叙述了能影响穿透细胞膜进入心脏细胞和平滑肌细胞的钙离子量的新型杂环衍生物。叙述其制备工艺、含有此类衍生物的医药制剂以及它们在治疗方面的应用。

细胞内钙离子对控制心脏和平滑肌收缩系统所起的作用，是众所周知的。此外，已确认凡能阻止或减少穿过细胞膜进入心脏及平滑肌收缩系统细胞组织中的钙离子的量，从而限制细胞内钙离子浓度的化合物皆可用于治疗心血管疾病。

我们现已发现一组新的化合物。它们可限制穿过细胞膜进入细胞的钙离子量，从而减少细胞内钙离子的浓度，因此可用于治疗心血管疾病，比如高血压、心绞痛、心肌缺血、充血性的心力衰竭以及脑血管及其周围组织的疾病。

为此，本发明提供了其结构通式由（Ⅰ）所表示的化合物：

式中：

R₁和R₄代表C₁-C₄中的任一烷基;

R₂和R₃代表可被一氧原子隔断的C₁-C₆中的任一直链或支链烷基链;

R₅代表一个C₁-C₁₃直链或支链烷基，或一个可被C₁-C₃烷基取代基所取代的C₅-C₈环烷基;

结构式（Ⅰ）描述的化合物能够以若干种异构体和/或对映体的形式存在。本发明包括了所有这些异构体、对映体以及它们的混合物。在具有结构式（Ⅰ）的化合物中，-CH＝CHCO₂R₅基团能以顺式（Z）构型或者反式（E）构型存在。本发明包括了这两种异构体以及它们的混合物。

在含有合适的R₂与R₃基团的实例中，R₂与R₃代表任意C₁-C₄中的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、异丙基、异丁基和叔丁基;或者是被C₁-C₃烷氧基（如：甲氧基或丙氧基）所取代的C₁-C₄烷基（如：甲基、乙基或正丙基）。

当R₅基团代表的是C₁-C₁₃的烷基时，那么它可以包括诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、2，6-二甲基-4-庚基、辛基和十三烷基。如果R₅代表一环烷基，那么它一般是代表环戊基、环己基和环庚基。上述环烷基可以被C₁-C₃烷基（如甲基）所取代。

在结构式（Ⅰ）所表示的化合物中，其

-CH＝CH-CO₂R₅基团是以反式（E）构型存在的那些化合物性能较佳。

R₁与R₄基团中，较好的是乙基，尤其以甲基为佳。

R₂和R₃最好是C₁-C₄中的任一烷基;例如甲基、乙基、异丙基或异丁基;或者是被C₁-C₃烷氧基（如甲氧基或丙氧基）所取代的乙基。

R₅最好是C₃-C₉的直链或支链烷基，例如异丙基、叔丁基、2，6-二甲基-4-庚基或辛基，或者是C₅-C₇的环烷基，例如可以被甲基所取代的环戊基或环己基。

本发明特别推荐的一类化合物是其结构式（Ⅰ）中，R₁和R₄为甲基，R₂和R₃分别代表甲基、乙基、异丙基、异丁基、丙氧基乙基或甲氧基乙基，而R₅代表C₃-C₉的烷基，尤其是异丙基、叔丁基、2，6-二甲基-4-庚基或辛基为宜或者是可以被一甲基取代的环己基。

在上述特别推荐的化合物中，R₅为叔丁基的那些化合物受到特殊的重视。