[其他](S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

说明书

本发明涉及新化合物（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺及其制备方法。本发明还涉及含有该化合物的药物组合物。

英国第1，309，692号专利（Britsh    Patent    No.1，309，692）介绍了化合物α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺（熔点：122℃）并说明这类化合物可以用于治疗目的，例如，用于治疗运动病、运动过度、引力亢进和癫痫。

而且，该专利还提到，这些化合物能够应用于正常的或疾病引起的记忆障碍的治疗领域。

α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺具有抗缺氧和大脑局部缺血等等对中枢神经系统造成损害的保护作用，这也是公众已经知道的〔《制药学》（Pharmazie，37/11，（1982），753-765）〕。

我们在这一领域的继续研究中，制备和分离了一种α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的左旋对映体，并且发现，该化合物在以下两个方面不同于其已知的外消旋体，这完全是预料不到的：

（1）它的抗缺氧（antihypoxia）保护作用（比外消旋体）大10倍;以及

（2）它的抗局部缺血（antiischema）保护作用（比外消旋体）大4倍。

由于α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺具有这种意外的综合性能，它更适宜于治疗和预防中枢神经系统的缺氧和局部缺血型损害。中枢神经系统由某些疾病引起的缺氧现象的一个重要作用说明，这个化合物对医治下列病症是有疗效的：由大脑血管意外事故和头部外伤引起的病症、衰老过程中的后发症或由发生在-例如-出生时的大脑局部缺血或缺氧所引起的中枢神经系统循环机能不全。此化合物也可用于其它器官或组织-如心脏和肾脏-的缺氧型疾病。

从而，本发明涉及具有S绝对构型的α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的左旋对映体，该化合物中实际上没有具有R绝对构型的右旋对映体。

本发明的（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺不能通过分离两种对映体而直接从外消旋体中获得。此化合物可按下列方法之一进行制备：

（a）将（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸依次同（1）一种式为HalCOOZ的卤代甲酸烷基酯，其中Hal代表卤原子，而Z代表具有1到4个碳原子的烷基，和（2）氨进行反应。卤代甲酸烷基酯最好是氯代甲酸乙酯。

反应通常是在-10℃和-60℃的温度之间并且在二氯甲烷中进行。

此反应中所用的（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，可按原来已知的下述方法将外消旋的（±）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸进行化学拆分而得：例如，使该酸与一种旋光碱形成盐，然后在一种合适的溶剂（例如苯）中进行连续的结晶操作，而分离与（S）-1α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸所生成的盐。可用于拆开方法的旋光碱的例子有：如二甲氧基马钱子碱、金鸡钠碱、马钱子碱、奎尼定和辛可尼定这一类的生物碱;以及如α-甲基苄胺和脱氢枞酸胺这一类的胺〔参阅S·H·WILEN等人，《四面体》（S·H·WILENetal，Tetrahedron，33，（1977），2725-2736）〕。使用α-甲基-苄胺和脱氢枞酸胺可得到特别有利的效果。

用作原料的外消旋的（±）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸可通过将相应的烷基酯皂化而得，该酯的合成方法在英国专利1，309，692中已有描述。

（b）环化一种（S）-2-氨基-丁酰胺，其式为

其中

X代表一种ZOOC-或HalCH₂-基团，Z是具有1到4个碳原子的烷基，Hal是卤原子，最好是氯或溴原子，而Y代表-CH₂-或-CO-基团。

条件是，当X代表ZOOC-基团时，Y是-CH₂-基团，而当X代表HalCH₂-基团时，则Y是-CO-基团。

式A的（S）-2-氨基-丁酰胺的环化反应是在一种惰性溶剂如甲苯或二氯甲烷中进行的，而反应温度可在0℃到溶剂的沸点之间。此环化反应在有作为催化剂的碱性物质存在的条件下进行比较有利。当式A的化合物是酯（X＝ZOOC-）时，此催化剂最好是2-羟基吡啶;当式A的化合物是卤代物（X＝HalCH₂-）时，此催化剂最好是溴化四丁基铵。