[其他]制备4[5]-取代咪唑的方法

说明书

本发明之方法提供具有下列结构式的咪唑衍生物：

其中Q是氢或羟基，R₁和R₂是独立地氟或氯，幷提供其医药上可使用的盐。

由于它们具有抑制芳化酶（aromatase）的能力，故有上述结构式的化合物可用于治疗或预防依赖雌激素的疾病，特别是用于治疗和预防哺乳动物的乳腺癌。

雌激素是由雄性类固醇合成的。在生成雌激素的生物合成途径中，芳构化是一个重要步骤。一般认为，如果芳化酶能得以被有效地抑制，则可对依赖雌激素的疾病进行有成效的治疗（参见Cancer    Research，Vol.42，Suppl，8∶3261S（1982）。

有几种依赖雌激素的疾病可用芳化酶抑制剂治疗，它们包括乳腺癌、子宫内膜异位、多囊性卵巢病、良性乳腺病和子宫内膜癌。业已证实抗雌激素在治疗乳腺癌中所起的有利作用。（参见Br.J.Cancer，25，270（1971）。已知的芳化酶抑制剂有两种，即睾丸内酯和氨基导眠能，其在治疗乳腺癌上具有有益的作用（参见前述Cancer    Research）。

子宫内膜组织异位是以子宫内膜组织异常增殖为特征的疾病。因为子宫内膜的生长要依赖于雌二醇，故抑制雌激素产生的抑制剂应能停止这种疾病的进展。

良性乳腺病，或常称之为纤维性乳腺癌，似乎是依赖于卵巢类固醇的，参见Cancer，49，2534（1982）。尚没有用芳化酶抑制剂对这种病进行试验，但看来抗雌激素是有宜的，参见Obstet.Gynecol.，54，80（1979）。

多囊性卵巢病是妇女不孕的最常见原因之一。这种疾可能是由于类固醇代谢异常引起的，对其治疗的主要方式是抗雌激素，如用氯芪酚胺，参见Clin    Endocrinol，，12，177（1980）。

本发明也提供包括一种或多种有上述结构的化合物的、与适当的医药用载体，稀释剂或其赋形剂配合使用的药物配方。由本发明提供的配方，对于治疗患有依赖雌激素疾病如乳腺癌的哺乳动物，是特别有用的。

正如本领域内的技术人员所熟知的，用于本发明的许多这类化合物，均含有一个不对称性碳原子。本发明幷不限于任何特殊的异构体，而是包括了这种化合物的所有个别镜象异构体以及其外消旋物。

此外还应认识到，对上述结构式的化合物-其画作是4位取代的咪唑，是以与相应的5位取代的咪唑互变异构体平衡存在的，即本发明的化合物包含了这两种互变体。因此该化合物被称为4（5）-取代咪唑。

用于本发明的医药上可接受的加酸盐，包括各种无机酸的盐，这些无机酸如    盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等，以及各种有机酸的盐，这些有机酸如脂族酸，一-和三-羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基-链烷和-链烷双酸等。因此，医药上可接受的典型的盐包括：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、癸二酸盐、延期索酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、丁炔-1，4-dioate、己炔-1，6-dioate、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟丁酸盐、甘醇酸酯、苯果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐等。本发明优先选择的是由无机酸特别是盐酸制得的盐。

本发明所涉及的化合物，可由本文中所述的方法制得。用作本发明的化合物。本发明所用的化合物在英国专利申请GB2，101，114号中作了一般性的讲述。但目前还没有特别地公开要求专利权利的化合物。目前要求专利保护的化合物可用这件英国专利申请中所述的方法来制备。另外，下述的制造2-取代咪唑是按照美国专利4，152，441号所述的方法。下列图解总结了制备结构Ⅰ（其中Q是氢或羟基）之化合物的一般方法：