[其他]制备1，3-双取代2-羟基吲哚的方法

说明书

某些２－羟基吲哚－１－甲酰胺化合物，在其３－位及甲酰胺的氯原子上，被酰基取代基取代，该化合物是环氧酶（ＣＯ）和脂氧酶（ＬＯ）抑制剂，可用作哺乳动物的止痛剂和消炎剂。这些２－羟基吲哚１－甲酰胺化合物有特殊的止痛作用，可用作外科手术和外伤病人的速效止痛药。也可长期服用，用来减轻慢性病如风湿性关节炎、骨关节炎的病状。某些２－羟基吲哚－１－甲酰胺化合物，在碳３上未取代，而在甲酰胺氮原子上有酰基取代基时，可用作上述止痛剂和消炎剂的中间体。

本申请涉及的是可用作新药剂的新化合物。更确切地说该新化合物是2-羟基吲哚-1-甲酰胺的衍生物，它们在3-位上及甲酰胺的氮原子上被酰基取代。这类新化合物是环氧酶（CO）和脂氧酶（LO）的抑制剂。

本发明的化合物对哺乳动物，尤其是对人具有镇痛性能，因而它们可以用作急性用药，以减轻或消除剧痛，如用在手术或外伤病人的患处。

本发明的化合物除了用作急性速效药，减轻剧痛外，还可用作治疗哺乳动物，尤其是人体的慢性病的药物，以减轻慢性病如风湿性关节炎、骨关节炎等的症状。

本发明给出了分子式为（Ⅰ）的新2-羟基吲哚化合物：

（Ⅰ）

和其在医药上可采用的碱性盐;其中

X可以是氢、氟、氯、溴，1-4碳的烷基，3-7碳的环烷基，1-4碳的烷氧基，1-4碳的硫代烷基，三氟甲基，1-4碳的亚磺酰烷基，1-4碳的磺酰烷基，硝基，苯基，2-4碳的烷酰基，苯甲酰基，噻吩甲酰基，2-4碳的烷基酰氨基，苯甲酰氨基和在上述的每一个烷基中1-3碳的N，N-双烷基氨磺酰基;Y可以是氢，氟，氯，溴，1-4碳的烷基，3-7碳的环烷基，1-4碳的烷氧基，1-4碳的硫代烷基和三氟甲基;

或当X和Y同时取代时，是4，5-，5，6-或6，7-亚甲基二氧基，或4，5-，5，6-或6，7-亚乙基二氧基，

或在X和Y同时取代，并连在相邻的碳原子上，形成一个二价基团Z，其中Z选自：

其中W是氧或硫;

R¹可以是1-6碳的烷基，3-7碳的环烷基，苯基，取代苯基，在烷基中1-3碳的苯烷基，在烷基上1-3碳的（取代苯基）烷基，在烷基上1-3碳的苯氧基烷基，1-3碳的（取代苯氧基）烷基，萘基和-（CH₂）_n-Q-R⁰;

其中上述的取代苯基，（取代苯基）烷基和（取代苯基氧基）烷基的取代基可以是：氟，氯，1-3碳的烷基，1-3碳的烷氧基和三氟甲基;n为0，1，2;Q是从下列化合物衍生的二价基团：呋喃，噻吩，吡咯，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，1，2，3-噻二唑，1，2，5-噻二唑，四氢呋喃、四氢噻吩，吡啶，嘧啶，吡嗪;苯并〔b〕呋喃和苯并〔b〕噻吩;R⁰是氢或1-3碳的烷基。

R²可以是1-6碳的烷基，3-7碳的环烷基，苯氧甲基，呋喃基，噻吩基，吡咯基和

其中R³和R⁴分别是氢，氟，氯，1-4碳的烷基，1-4碳的烷氧基和三氟甲基。

上述分子式为（Ⅰ）的化合物，可有效地作为止痛剂和治疗炎症的药剂，本发明也提供了一种为哺乳动物，尤其是人体除去病痛的方法;一种治疗哺乳动物，尤其是人体炎症的方法;以及由分子式Ⅰ的化合物和药用学可采用的载体组成的药用成分。

本发明优先选用的第一组化合物是：分子式为1的化合物，其中X和Y均为氢，R¹选用2-呋喃基，2-噻吩基和（2-噻吩基）甲基。在该优先选用的化合物中，最好选用其中的R²是苯基的化合物。

本发明优先选用的第二组化合物是：分子式为Ⅰ的化合物，其中X是5-氯，Y是氢，R¹选自2-呋喃基，2-噻吩基和（2-噻吩基）甲基。在该优先选用的化合物中，最好选用其中的R²是环己基的化合物。