[发明专利]一种化合物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明提供了一种新化合物及其制备方法，所述化合物具体涉及一种作为cap依赖的核酸PA内切酶抑制剂及其制备中间体。还提供了所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和所述化合物的药物组合物在治疗流感中的用途；该化合物适合制备成多种剂型的药物，可以广泛的用于治疗季节性流感。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种化合物及其制备方法，及所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和所述化合物的药物组合物在治疗流感中的用途。

背景技术

当流感病毒入驻宿主细胞后，在宿主细胞中的复制和转录都离不开RNA聚合酶的催化，其中cap依赖的核酸PA内切酶是合成病毒mRNA所必须的酶，通过抑制cap依赖的核酸PA内切酶可以选择性的阻断流感病毒的转录过程，从而达到预防、治疗或减轻患者流行性感冒的目的。

目前常用的抗流感病毒药物包括：离子通道m2抑制剂，如金刚胺、甲基金刚胺；神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦等；其他药物，如吗啉胍、利巴韦林等。然而流感病毒很容易发生变异，对于目前常用的抗流感病毒药物已经产生了耐药性，故研究新的抗流感药物是长期的需求。

氘（D）也被称为重氢，是氢的一种非放射性同位素，通过氘对药物进行修饰可以在保留原药物的生物活性的前提下对药物吸收、分布、代谢和（或）排泄性质（ADME）进行改进。因此研究氘代的抗流感药物是扩充抗流感药物选择的一种途径。

发明内容

本发明提供了一种化合物及其制备方法，及所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和所述化合物的药物组合物在治疗流感中的用途。

一方面，本发明提供一种化合物，其为式X所示的化合物或其药学上可接受的盐，

，其中R选自H或Fmoc或。

另一方面，本发明提供一种药物组合物，包含有效量的式X化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料，其中R为。

所述药学上可接受的辅料包括溶剂、稀释剂、其他液体赋形剂、分散剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂等。

在一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种其他治疗剂。

在一些实施方式中，所述其他治疗剂选自抗流感病毒剂或疫苗。

在一些实施方式中，所述其他治疗剂任选自奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦、拉尼米韦、法匹拉韦、盐酸阿比多尔、金刚胺、甲基金刚胺、利巴韦林、司他弗林、英加韦林、巴洛沙韦和疫苗中的至少一种。

在一些实施方式中，所述药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。

本发明的化合物或药学上可接受的组合物可以通过任何合适方式给药，可根据疾病的严重程度经口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部给药等向人或其它动物施用以上所述化合物和药学上可接受的组合物，优选的方式为口服给药。

本发明化合物或其药物组合物可以是以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是溶液类、胶体类、微粒剂型、混悬剂型；其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。

口服片剂和胶囊可以含有赋形剂，如粘合剂：糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂：乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸；润滑剂：硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土；崩解剂：马铃薯淀粉；或可接受的增润剂：月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。