[发明专利]一种具有抗肝纤维化活性人工钾离子运输体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有抗肝纤维化活性人工钾离子运输体及其制备方法和应用，其中，所述化合物以冠醚作为钾离子的传输单元，以积雪草酸为细胞膜的锚定单元，通过不同长度的碳链与冠醚相连构建了10个人工钾离子运输体。本发明基于分子机器的概念，根据肝星状细胞(HSCs)内多种天然Ksupgt;+/supgt;相关的离子泵和通道功能失调可引起HSCs激活的特点，基于具有抗炎和抗氧化效果的积雪草酸设计合成了一类新型的人工钾离子运输体。本发明的合成路线绿色环保、简洁高效、原料易得，可用于同类化合物的合成，本发明的化合物为具有高选择性和高活性的人工离子运输体，可应用于抗纤维化治疗，以期为肝纤维化治疗提供新型有效的候选化合物，制备可靠的抗肝纤维化化合物。

技术领域

本发明涉及一种具有抗肝纤维化活性人工钾离子运输体及其制备方法和应用，属于医药领域。

背景技术

肝纤维化是许多慢性肝病的结果，包括：慢性乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染、酒精滥用、胆道梗阻、自身免疫性疾病、遗传性血色病和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。肝纤维化可进一步发展成为肝硬化、肝癌等，最终危及生命。肝纤维化早期治疗主要使去除潜在的损伤刺激，包括：病因治疗如抗病毒治疗、原发病治疗等，遗憾的是对于如何逆转肝纤维化，除了部分中药复方制剂，目前尚无上市的化学药物和生物制剂用于肝纤维化治疗，开发一类可靠的新型抗肝纤维化药物是亟待解决的难题。

肝星状细胞是肝脏中的成纤维细胞，其异常增殖与过度分化是纤维化发病机制中的一个关键过程。大量证据表明，与细胞内K+浓度相关的天然离子通道或酶的功能异常可显著影响成纤维细胞活化与增殖，例如：Na+，K+-ATP酶和BK通道等。

Na+，K+-ATP酶泛分布于细胞膜表面，主要功能是在ATP的作用下，将3个Na+离子逆浓度梯度泵出细胞，将2个K+离子逆浓度梯度泵入细胞。研究者们发现强心类固醇，一类Na+-K+泵的强效抑制剂，可明显下调多种成纤维细胞内K+浓度，引起蛋白激酶A的激活，减少TGF-β诱导的纤维化；而另一类钠泵抑制剂哇巴因可引起成纤维细胞内[Na+]i/[K+]i比率升高从而降低TGF-β关键受体TGF-βR2的表达，通过抑制TGF-β1/Smad2/3信号通路，减少成纤维细胞的激活和细胞外基质的产生，逆转肝纤维化的发展。而上调Na+-K+泵的活性可以明显增强TGF-β的信号传导。

此外，另一类可致K+外流的钾离子通道—BK通道的功能缺失和表达下调也被证实与HSCs的激活相关。首先，BK通道被多种特异性激动剂如：rottlerin激活后可直接引起促纤维化多条相关信号通路在体外和体内的显着下调，在CCl4诱导的肝纤维化体内实验中也表现出可抑制HSCs的功能；其次，BK通道开放可促进TGF-β受体的降解与内吞，间接促进TGF-β1/Smad信号通路的降解，从而产生减少成纤维细胞的激活与分化。最后，研究者还发现BK基因的缺失和敲除可明显加重组织纤维化。

因此，不难得出调节细胞内钾离子浓度以拮抗Na+-K+泵的过度活化以及BK通道缺失或功能下调是治疗纤维化的新方向。然而，部分离子泵抑制剂或BK通道激动剂存在治疗窗窄，易产生耐药性等问题，限制了它们的进一步的开发与应用，而BK通道缺失则无可靠治疗手段。通过化学手段来合成具有跨膜传输活性的人工钾离子运输体有望为因钾离传输缺陷引发的相关疾病的治疗提供一个潜在的解决方案。人工钾离子运输体可利用膜内外K+浓度差，实现K+的跨膜转运。然而，如何构建具有高跨膜传输活性和高钾/钠离子选择性的人工钾离子运输体并用其实现对肝纤维化的治疗仍有待突破。