[发明专利]一种靶向型人参皂苷Rg3递送制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种靶向型人参皂苷Rg3递送制剂及其制备方法和作为治疗视网膜缺血再灌注损伤的药物的应用，属于医药技术领域。本发明使用传统大豆卵磷脂作为递送制剂的外壳材料，包裹疏水性药物人参皂苷Rg3，将脂溶性药物人参皂苷Rg3制成了亲水性制剂，解决了人参皂苷Rg3成药难的问题；另外，本发明制备得到的靶向型人参皂苷Rg3递送制剂通过透明质酸的修饰作用，具有了细胞靶向性和细胞膜穿透能力，同时降低了直接给药造成的峰谷现象；此外，本发明制备得到的靶向型人参皂苷Rg3递送制剂通过在水化时引入透明质酸，使其能在病变部位释放药物，增强了人参皂苷Rg3的抗炎抗氧化活性，并且透明质酸具有协同抗炎作用。

技术领域

本发明涉及一种人参皂苷递送制剂及其制备方法和应用，具体涉及一种靶向型人参皂苷Rg3递送制剂及其制备方法和作为治疗视网膜缺血再灌注损伤的药物的应用，属于医药技术领域。

背景技术

视网膜缺血再灌注损伤即缺血的视网膜组织重新实现血供后，视网膜损伤未减轻反而有所加重的病理现象，是许多视网膜疾病的常见病因，包括急性青光眼、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性和糖尿病视网膜病变，致使视网膜神经节细胞(RGCs)死亡和随后的视神经变性，导致视力丧失，造成永久性失明。

据世界卫生组织统计，在全球范围内，可预防或有待解决的视力损害至少有10亿人。这10亿人中受缺血性视网膜疾病困扰的人数超过一千万。目前对于视网膜缺血性疾病的治疗策略主要是眼镜检查法或配有视网膜成像进行筛查，利用激光治疗，滴眼液、手术联合使用方案；或反复间歇性眼内注射抗血管内皮生长因子药物结合光学相干断层扫描成像。然而，这两种治疗策略却存在对眼部损伤较大、患者依从率低、预后不良等问题。鉴于目前临床治疗效果有限，最终视网膜缺血再灌注损伤会导致视功能不可逆性损害甚至失明。

尽管目前已经有一些药物在实验条件下能够对抗视网膜缺血再灌注损伤，但由于给药方式、给药次数、药物副作用等多方面的原因，这些药物进入临床应用还存在有若干限制。也就是说，目前临床实践中尚无系统的、有效的对抗视网膜缺血再灌注损伤的方法。因此，急需一种新型的治疗方案，能够将有效药物靶向定点释放并具有长效作用。

视网膜缺血再灌注损伤的病理机制由不同细胞类型和机制协同作用，研究表明，在视网膜缺血再灌注损伤中会产生大量的活性氧(ROS)，包括超氧阴离子自由基(O^2-)、过氧化氢(H₂O₂)、羟基阴离子(OH^-)，这种自由基爆发，破坏正常的细胞抗氧化防御机制，导致氧化应激和各种类型的组织损伤。同时ROS通过激活核转录因子kappa b等氧化敏感转录因子来促进炎性细胞因子的产生。氧化应激诱导视网膜色素上皮细胞死亡主要是由于坏死导致炎症基因的表达，而促炎性细胞因子(如TNF-α和IL-1β等)在视网膜缺血性疾病患者的眼中上调。视网膜色素上皮层为视网膜最外层结构，同时作为直接接收光源的视网膜部分最容易受到ROS刺激的影响。

目前，已报道的具有保护视网膜、视神经功能的中药有葛根、丹参、枸杞子、黄芪、银杏叶等，但由于传统中药成分比较复杂、全身给药后存在副作用、药物作用机制复杂不清等，导致这些中药在临床上应用存在争议，尚未被国际广泛认可。人参皂苷Rg3是从中草药人参根中提取的最有效成分之一，具有原人参二醇结构，负责人参的大部分药理作用，包括免疫调节、抗癌、抗衰老和抗氧化活性，单体抗癌药参一胶囊(主要原料人参皂苷Rg3)早在2003年就已获批上市。研究表明人参皂苷Rg3通过抑制NLRP3炎症小体，对大鼠局灶性脑缺血损伤具有神经保护作用；在TNF-α诱导的肌管萎缩模型中，人参皂苷Rg3显著抑制线粒体活性氧的产生并恢复线粒体膜电位和ATP的含量；在大鼠心肌缺血再灌注模型中，给予包裹人参皂苷Rg3的纳米颗粒能够显著降低大鼠心肌内活性氧水平，起到抗氧化和抗心机纤维化的功能。然而，由于人参皂苷Rg3的疏水性和较低的生物利用度，限制了其在临床的应用。