[发明专利]一种基于4-羧基-4’-(二苯氨基)联苯的苯甲酸衍生物的制备方法及其抗菌应用

说明书

本发明公开了一种基于4‑羧基‑4’‑(二苯氨基)联苯的苯甲酸衍生物的制备方法及其抗菌应用。本发明以4‑羧基‑4’‑(二苯氨基)联苯为分子结构主干，通过引入抗菌活性基团，实现了调控分子与细菌相互作用的亲和力和抗菌活性的目的。合成的4‑羧基‑4’‑(二苯氨基)联苯的苯甲酸衍生物具有低细胞毒性、良好的抗菌效果、可实现对体内外细菌的有效抑制，具有抗菌治疗应用的前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种基于4-羧基-4’-(二苯氨基)联苯的苯甲酸衍生物的制备方法及其抗菌应用。

背景技术

细菌感染一直以来都是人类健康的重要威胁，由于抗生素使用不规范和滥用导致细菌耐药性问题持续升级。与此同时，细菌生物膜进一步增加了细菌感染的发病率和死亡率，给医疗保健部门带来了沉重的压力。在生物膜状态下，细菌病原体对外部攻击(例如抗生素、化学药品、消毒剂等)具有明显的抵抗力，增加了有效给药治疗的难度。针对细菌感染的严重威胁，开发有效的新型非抗生素类抗菌剂是预防和缓解细菌感染和生物膜发展威胁的有效途径。

研究人员对天然来源的抗菌剂产生了极大兴趣。苯甲酸是一种天然来源的有机酸，常存在于动植物及微生物中。苯甲酸已被证实具有抗菌活性，而被应用于食品防腐和日化品等领域。苯甲酸衍生物具有优越的改性价值，通过合理的结构调控和结构修饰，可产生较强的抗菌活性。目前，基于苯甲酸及其衍生物的抗菌应用研究大多缺乏对机理的探索、生物安全性评估和体内抗菌应用，有待进一步深入了解这些化合物的作用机制和体内应用前景，以促进开发类似抗菌机制的新型非抗生素类抗菌剂。

发明内容

为克服抗菌剂使用过度和滥用的问题，并有效实现对细菌和生物膜的抗菌应用，本发明提供了一种基于4-羧基-4’-(二苯氨基)联苯的苯甲酸衍生物的制备方法及其抗菌应用。本发明以4-羧基-4’-(二苯氨基)联苯为分子结构主干，通过引入抗菌活性基团，实现了调控分子与细菌相互作用的亲和力和抗菌活性的目的，并得出了分子结构-抗菌效果之间的构效关系，探究了分子的潜在抗菌机制。

所述的基于4-羧基-4’-(二苯氨基)联苯的苯甲酸衍生物的结构式如下：

所述的基于4-羧基-4’-(二苯氨基)联苯的苯甲酸衍生物的制备方法为：

步骤S1：按摩尔比10-25:90-110:1:140-180将三(4-溴苯基)胺、对甲氧羰基苯硼酸、四三苯基膦钯和碳酸钾溶解在1，4-二氧六环和水的混合溶剂中，在氮气或惰性气体保护下，85-95℃回流反应8-12h；冷却至室温后，使用二氯甲烷和/或乙酸乙酯萃取反应液得到粗产物，使用硅胶柱提纯粗产物；

步骤S2：将步骤S1的产物溶解于1，4-二氧六环和水的混合溶剂中，然后加入饱和碳酸钾水溶液，90-98℃回流反应44-48h；冷却至室温后，加酸调pH值至2-3；旋干析出固体。

所述的1，4-二氧六环和水的混合溶剂中1，4-二氧六环和水的体积比为18-22:1。

所述步骤S2中1，4-二氧六环和水的混合溶剂与饱和碳酸钾水溶液的体积比为4-6:1。

上述的基于4-羧基-4’-(二苯氨基)联苯的苯甲酸衍生物在制备抗菌剂中的应用。

本发明的有益效果在于：

(1)本发明提供的基于4-羧基-4’-(二苯氨基)联苯的苯甲酸衍生物的制备方法，该方法合成路径简单且适用性强。

(2)本发明选取4-羧基-4’-(二苯氨基)联苯为分子主干，修饰带有抗菌活性的苯甲酸基团，并通过调控取代基的数量，有效平衡了化合物整体的亲疏水性和细胞毒性，实现了对分子物化性质的调控，有效的通过疏水相互作用和氢键相互作用提升了化合物对细菌的亲和力，同时降低了其对哺乳动物细胞及血液的毒性，达到了探究分子结构与抗菌性能构效关系的目的。为后续非抗生素类抗菌剂的开发工作提供了一定的设计思路。