[发明专利]4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸的连续流合成方法

说明书

本发明公开了4‑取代‑1,2,5‑噁二唑甲酸的连续流合成方法，属于有机合成应用技术领域。本发明将化合物1与盐酸的混合溶液、亚硝酸钠溶液分别通过计量泵加入到预混模块M1中混合，然后转移至反应模块R1中发生反应，得到含化合物2的反应液；随后将所得含化合物2的反应液在T型预混模块M2与氢氧化钠溶液混合，紧接着在反应模块R2中发生反应；反应结束后，在产品收集模块P中收集流出液。本发明合成方法，具有易纯化、转化率高、连续安全、反应条件精确控制等优点，能安全、环保、高效地生产目标产物。

技术领域

本发明涉及4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸的连续流合成方法，属于有机合成应用技术领域。

背景技术

4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸类化合物作为酰胺键的生物电子等排体在药物化学领域有着重要应用价值。目前，关于4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸类化合物的合成方法，如下所述：

专利WO2004058763A报道，以2,3-丁二酮二肟与琥珀酸酐环化反应后，与高锰酸钾反应，氧化相邻的两个甲基中的一个，得到4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸，如下反应式所示：

专利CN113286795A报道，以3-取代-3-氧代丙酸乙酯(Ⅰ)与硝酸钠水溶液在合适的溶剂如乙酸中反应得到3-取代-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丙酸乙酯(Ⅱ)；化合物(Ⅱ)和盐酸羟胺在合适的溶剂如EtOH中，使用合适的碱如乙酸钠或合适的酸溶液如HCl的二噁烷溶液，在约50-80℃的温度下反应得到3-取代-2,3-双(羟基亚氨基)丙酸乙酯(Ⅲ)；化合物(Ⅲ)用CDI在合适的溶剂如THF中环化为4-取代1,2,5-噁二唑-3-羧酸乙酯(Ⅳ)；化合物(Ⅳ)用碱的水溶液如氢氧化锂在合适的溶剂体系如THF和水中进行水解，或者用HCl水溶液在约100℃下在合适的溶剂体系如二噁烷和水中进行水解，得到4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸(Ⅴ)。如下反应式所示：

上述方法存在以下问题：使用氧化剂(高锰酸钾、硝酸钠)，容易产生爆炸隐患，区域选择性差，反应难以控制，操作复杂，总收率低，不适合大规模制备或工业化生产。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种绿色的、条件温和、收率较高、且降低安全隐患的4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸类化合物的连续流合成方法，扩大连续流化学技术的适用范围，为推动创新药物开发领域的绿色发展提供潜在的途径。

本发明的技术方案：

本发明提供了一种4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸类化合物的合成方法，是基于连续流管道式反应器串并联工艺，将化合物1与亚硝酸钠混合溶液、盐酸溶液混合，反应得到化合物2；然后化合物2与氢氧化钠溶液反应得到目标化合物3；

其中，R为C1-8烷基、芳香烃基、杂环芳香烃基中的一种；

所述连续流管道式反应器串并联工艺的过程包括：

(1)将化合物1与盐酸的混合溶液、亚硝酸钠溶液分别通过计量泵加入到预混模块M1中混合，然后转移至反应模块R1中发生反应，得到含化合物2的反应液；

(2)随后将所得含化合物2的反应液在T型预混模块M2与氢氧化钠溶液混合，紧接着在反应模块R2中发生反应；反应结束后，在产品收集模块P中收集流出液。

在本发明的一种实施方式中，C1-8烷基具体可选：C1-8直链或支链烷基、C3-C6环烷基。

在本发明的一种实施方式中，芳香烃基可选取代或未取代的苯环、萘环。

在本发明的一种实施方式中，杂环芳香烃基可选取代或未取代的吡啶。