[发明专利]一种（2R，4R）-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法

说明书

本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(2R，4R)‑4‑氟代吡咯烷‑2‑羧酸的制备方法，该(2R，4R)‑4‑氟代吡咯烷‑2‑羧酸的制备是以(2R，4S)‑N‑Boc‑4‑羟基‑脯氨酸为起始原料，经过甲酯化反应、DeoxoFluor氟代反应、TFA脱Boc保护基、LiOH脱甲酯反应，共四步反应得到成品。本发明提供的(2R，4R)‑4‑氟代吡咯烷‑2‑羧酸的制备方法是一种全新的制备方法，具有安全、环保、易于放大生产的优点。

技术领域

本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法。

背景技术

(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸为重要的医药中间体，CAS号为913820-71-0，分子式为C₅H₈FNO₂。

现有技术中暂无相关合成技术路线的报道。经检索，存在关键中间体(CAS号为647857-43-0)的相关报道，其制备原理如下所示：

上述方法主要采用DAST(三氟化二乙氨基硫)为氟化试剂，因其试剂相对活泼，需要超低温冷却至-78℃进行反应，且在反应后处理、加热升温时可能引起试剂的快速降解造成危险，不利于大批量制备。

因此，有必要提供一种全新且安全、环保、易于放大生产的(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法。

为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：

一种(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，该(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备是以(2R，4S)-N-Boc-4-羟基-脯氨酸为起始原料，经过甲酯化反应、DeoxoFluor氟代反应、TFA脱Boc保护基、LiOH脱甲酯反应，共四步反应得到成品。

进一步地，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：

进一步地，第一步的反应具体步骤为：将甲醇、对甲苯磺酸、(2R，4S)-N-Boc-4-羟基-脯氨酸依次加入反应釜中搅拌溶解，升温至85℃回流反应一段时间；TLC监控原料反应完全，降至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，浓缩物用乙酸乙酯溶解，有机相先用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得中间体A。

进一步地，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：

进一步地，第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入二氯甲烷，将中间体A溶解后加入反应釜中，氮气保护体系，0℃降温搅拌，另取二氯甲烷溶解双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫，待反应体系降至0℃时开始滴加，滴加完毕后室温下搅拌反应一段时间；TLC监控原料反应完全，加入饱和氯化铵水溶液快速搅拌，静置分液，有机相先用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩除去溶剂得粗品，快速硅胶柱层析，得中间体B。

进一步地，第三步的反应如式(III)所示，反应后得到中间体C：

进一步地，第三步的反应具体步骤为：将中间体B加入反应釜中，加入二氯甲烷搅拌均匀，分批加入三氟乙酸，室温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，减压浓缩蒸干除去大部分溶剂，浓缩物用乙酸溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，蒸干，得中间体C。

进一步地，第四步的反应如式(IV)所示，反应后得到成品：