[发明专利]一种（2R，4R）-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法

权利要求书

1.一种(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于：该(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备是以(2R，4S)-N-Boc-4-羟基-脯氨酸为起始原料，经过甲酯化反应、DeoxoFluor氟代反应、TFA脱Boc保护基、LiOH脱甲酯反应，共四步反应得到成品。

2.根据权利要求1所述的(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：

3.根据权利要求2所述的(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，第一步的反应具体步骤为：将甲醇、对甲苯磺酸、(2R，4S)-N-Boc-4-羟基-脯氨酸依次加入反应釜中搅拌溶解，升温至85℃回流反应一段时间；TLC监控原料反应完全，降至室温，减压浓缩除去大部分溶剂，浓缩物用乙酸乙酯溶解，有机相先用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得中间体A。

4.根据权利要求3所述的(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：

5.根据权利要求4所述的(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，第二步的反应具体步骤为：向反应釜中加入二氯甲烷，将中间体A溶解后加入反应釜中，氮气保护体系，0℃降温搅拌，另取二氯甲烷溶解双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫，待反应体系降至0℃时开始滴加，滴加完毕后室温下搅拌反应一段时间；TLC监控原料反应完全，加入饱和氯化铵水溶液快速搅拌，静置分液，有机相先用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩除去溶剂得粗品，快速硅胶柱层析，得中间体B。

6.根据权利要求5所述的(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，第三步的反应如式(III)所示，反应后得到中间体C：

7.根据权利要求6所述的(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，第三步的反应具体步骤为：将中间体B加入反应釜中，加入二氯甲烷搅拌均匀，分批加入三氟乙酸，室温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，减压浓缩蒸干除去大部分溶剂，浓缩物用乙酸溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，蒸干，得中间体C。

8.根据权利要求7所述的(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，第四步的反应如式(IV)所示，反应后得到成品：

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9.根据权利要求8所述的(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，第四步的反应具体步骤为：将中间体C加入反应釜中，加入四氢呋喃、H₂O搅拌均匀，加入氢氧化锂，室温反应一段时间；TLC监控原料反应完全，减压浓缩蒸干除去大部分溶剂，浓缩物用乙酸溶解，用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸产品。

10.根据权利要求9所述的(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸的制备方法，其特征在于，(2R，4R)-4-氟代吡咯烷-2-羧酸产品的精制具体步骤为：用甲醇、水分散，加热搅拌回流至全部溶清，慢速搅拌下以10-20℃/h降温速率析晶，至室温时搅拌析晶一段时间，抽滤，滤饼用混合溶剂清洗，混合溶剂由甲醇和水按体积比1:1混合而成；收集滤饼真空干燥，得到精制成品。