[发明专利]一类二氟吡啶并[2,1-c][1,4]噻嗪类化合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一类二氟吡啶并[2,1‑c][1,4]噻嗪类化合物及其制备方法：通过溴代二氟乙酸钾与吡啶1,4‑硫鎓盐反应来制备二氟吡啶并[2,1‑c][1,4]噻嗪类化合物。反应原料简单易得，操作简便。产物区域选择性好，底物适用性广泛，产率高达92％。7‑氯代、7‑溴代和7‑碘代二氟吡啶并[2,1‑c][1,4]噻嗪类化合物，还可以通过相应的7‑位无取代的二氟吡啶并[2,1‑c][1,4]噻嗪类化合物与N‑氯代/溴代/碘代琥珀酰亚胺反应来制备。所合成的化合物在新药开发上具有重要的前景。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一类二氟吡啶并[2,1-c][1,4]噻嗪类化合物及其制备方法。

背景技术

吡啶并[2,1-c][1,4]噻嗪类化合物是药物开发的重要候选杂环化合物，可以通过吡啶1,4-硫鎓盐与芳甲基磺酰氯在二异丙基乙基胺存在下反应制备(Cheng,B.；Li,Y.T.；Zhang,X.P.；Duan,S.G.；Li,H.；He,Y.X.；Li,Y.；Wang,T.M.；Zhai,H.B.Org.Lett.2020,22,5817-5821.程斌，张昕平，李慧，李运通，翟宏斌，中国发明专利说明书，CN111423457,2020,4,13)。氟代化合物由于具有较高的生物活性、较强的稳定性和较低的药物依赖性而备受关注，因此，制备氟代杂环化合物对于药物研发具有重要意义。制备单氟代和三氟甲基取代的杂环化合物研究得较多，制备方法相对也比较成熟。然而，制备同碳双氟取代的杂环化合物就相对困难得多。目前，同碳双氟取代化合物的制备主要通过使用有毒有害的SF₄,BrCF₃,HF,AgF和DAST试剂将羰基转化为同碳双氟取代的亚甲基来制备(Rozen,S.；Mishani,E.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1993,1761-1762.Lepri,S.；Buonerba,F.；Maccaroni,P.；Goracci,L.；Ruzziconi,R.J.Fluorine Chem.2015,171,82-91.Choi,Y.；Yu,C.；Kim,J.S.；Cho,E.J.Org.Lett.2016,18,3246-3249.Newton,J.J.；Britton,R.；Friesen,C.M.J.Org.Chem.2018,83,12784-12792.Newton,J.；Driedger,D.；Nodwell,M.B.；Schaffer,P.；Martin,R.E.；Britton,R.；Friesen,C.M.Chem.-Eur.J.2019,25,15993-15997.Liu,J.；Yang,J.；Ferretti,F.；Jackstell,R.；Beller,M.Angew.Chem.,Int.Ed.2019,58,4690-4694.)。最近，环境友好的ClCF₂CO₂Na,BrCF₂CO₂K,Me₃SiCF₂Br,FSO₂CF₂CO₂SiMe₃,BrCF₂CO₂Et,Ph₃P⁺CF₂CO₂^-等作为二氟卡宾前体也被应用于同碳双氟取代化合物的合成(Dilman,A.D.；Levin,V.V.Acc.Chem.Res.2018,51,1272-1280.Lin,J.-H.；Xiao,J.-C.Acc.Chem.Res.2020,53,1498-1510.)。

为了制备同碳双氟取代的吡啶并[2,1-c][1,4]噻嗪类化合物，为新药开发提供新的含氟候选杂环化合物。本发明设计了一类二氟吡啶并[2,1-c][1,4]噻嗪类化合物，并通过吡啶1,4-硫鎓盐与溴代二氟乙酸盐生成的卡宾进行环合反应来制备该类二氟吡啶并[2,1-c][1,4]噻嗪类化合物。反应原料简单易得，操作简便。产物区域选择性好，底物适用性广泛，产率高达92％。所合成的化合物是一类非常重要的二氟吡啶并[2,1-c][1,4]噻嗪类化合物，有望作为药物分子或其活性结构单元，或应用于药物分子的合成中。