[发明专利]一种帕洛诺司琼透皮贴片及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种帕洛诺司琼透皮贴片及其制备方法。该发明透皮贴片由背衬层、载药压敏胶层及防粘层构成；载药压敏胶层包括帕洛诺司琼游离碱、压敏胶、抗氧剂、经皮吸收促进剂。其中帕洛诺司琼游离碱用量占总重的5％～20％，优选5％～15％，抗氧剂占总重的0.01％～0.1％，经皮吸收促进剂占总重的5％～10％，压敏胶占74.9％～89.99％。本发明提供的帕洛诺司琼经皮透皮贴片选用不同基团的混合压敏胶提高其粘附性及稳定性，可实现帕洛诺司琼游离碱7日内的缓慢释放。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种帕洛诺司琼透皮贴片及其制备方法。

背景技术

化疗引起的恶心和呕吐(CINV)是癌症治疗中一个不能忽视的不良反应。70％到80％的患者在癌症治疗过程中会经历呕吐，且10％～44％的患者会经历习惯性呕吐。CINV会对于患者的生活质量(QOL)有明显的负面影响，可能导致患者不依从治疗或使剂量降低。由于化疗和特殊的患者体质，CINV的风险会增高。CINV会导致虚弱、体重降低、电解质紊乱、脱水和厌食症且与很多其他的并发症有关，包括骨折、食管撕裂、体质和精神状态逐渐衰弱还有伤口裂开。患者会脱水、虚弱或营养不良，那些最近经历过手术或放射治疗的患者会经历更严重的CINV并发症。

尽管引入了更有效的止吐药(五羟色胺5-HT3和神经激肽-1受体拮抗剂)，恶心和呕吐仍然是化疗中很重要的并发症。帕洛诺司琼是一个有效的高选择性血清素5-HT3受体抑制剂，被用于防治化疗引起的恶心和呕吐。它在中枢神经系统和胃肠道都具有止吐活动性。相比第一代的5-HT3受体拮抗剂(多拉司琼，格拉司琼，或昂丹司琼)，它对5-HT3受体拮抗剂具有更高的亲和力，并且有更高的效能，更长的半衰期(约40小时，比多拉司琼，格拉司琼，或昂丹司琼约长4～5倍，且血浆蛋白结合率适中(62％))，以及更好的安全性。

作为常用的治疗CINV的药物，帕洛诺司琼已经在临床使用，已上市的剂型有注射型和胶囊型。口服胶囊剂会产生胃肠道副作用且具有肝脏首过效应；注射剂则不利于患者顺应性，且注射部位也会出现疼痛、淤青等现象，容易导致局部组织坏死。因此，采用一种新型的给药途径以减小药物胃肠道副作用、提高患者顺应性十分必要。

经皮给药系统能够长期稳定的持续给药，维持平稳的血药浓度，从而减少首过效应，减少毒副作用，提高患者顺应性。目前国内外对于帕洛诺司琼的经皮给药的研究较少，且国内外市场中还未出现帕洛诺司琼的经皮给药剂型。然而经皮给药的贴剂在储存过程中出现结晶沉淀是一个很严重的稳定性问题，若不从根本上解决，难以保证贴剂在储存期间再次出现结晶因而降低疗效。

专利WO2009139411在贴剂中加入脂肪醇类抑制帕洛诺司琼结晶，提高其稳定性，但该专利贴剂的制备过程中加入了氢氧化钠，其加入会影响体系的稳定性；专利CN104069505B采用将帕洛诺司琼包合在环糊精中，解决活性物质易结晶问题，且实现了药物7日内的缓慢释放，但其制备过程中需先将活性物质包合，制备工序较为复杂。因此，有待于开发一种处方工艺简单、无药物结晶沉淀、稳定性好、刺激性小且同时兼具缓释效果的帕洛诺司琼透皮贴片。

发明内容

本发明的目的在于提供制剂粘附性好、稳定性高及药物成分缓慢释放的帕洛诺司琼透皮贴片及其制备方法。该发明贴片由背衬层、载药压敏胶层和防粘层组成，其特征在于，所述载药压敏胶层包括帕洛诺司琼游离碱、抗氧剂、含羧基与羟基官能团的聚丙烯酸酯类压敏胶和经皮吸收促进剂，其重量组成百分含量为：帕洛诺司琼游离碱用量占载药压敏胶层总重的5％～20％，优选5％～15％，抗氧剂占载药压敏胶层总重的0.01％～0.1％，经皮吸收促进剂占载药压敏胶层总重的5％～10％，压敏胶占载药压敏胶层总重的74.9％～89.99％。

帕洛诺司琼的游离碱通过如下方法制备：将盐酸帕洛诺司琼溶解于纯化水中，然后滴加氢氧化钠的水溶液至不再有白色浑浊产生，使用过量乙酸乙酯分次进行萃取，合并萃取液，加入适当的无水硫酸钠进行脱水，然后旋转蒸发干燥既得。