[发明专利]导致MRD7型智力障碍的致病基因、检测及应用

说明书

本发明公开了一种导致MRD7型智力障碍的致病基因，致病基因相比于野生型DYRK1A基因，在野生型DYRK1A基因的第8号外显子的第827位碱基对应的位点发生杂合突变。本发明的研究成果可以用于筛查或诊断MRD7型智力障碍致病基因突变者或患者，以指导患者治疗和帮助优生优育，为MRD7型智力障碍的发病机制研究提供了新的基础和途径，为MRD7型智力障碍的治疗提供新的理论依据，可以为治疗MRD7型智力障碍提供可能的药物靶点。

技术领域

本发明涉及检测试剂领域，尤其涉及一种导致MRD7型智力障碍的致病基因、检测及应用。

背景技术

根据美国智力障碍协会(American Association on Mental Retardation)对智力障碍(mental retardation，MR)的定义，先天性智力障碍主要是由中枢神经系统发育异常引起的并可能伴有代谢紊乱等症状的复杂性疾病，患者通常在18岁以前表现出智力和行为等方面的明显缺陷。据统计，智力障碍患者占总人口的1％-3％，男女比例为1.4-1.6:1。智力障碍是一大类具有高度临床和遗传异质性的神经发育障碍性疾病，其病因复杂，涉及遗传和环境等多种因素。其中遗传因素占50％，在中重度智力障碍患者中尤为突出，遗传因素包括染色体数目和结构异常、单基因病、线粒体病、多基因和(或)表观遗传异常等。目前在人类孟德尔遗传数据库(OMIM)中，与智力障碍相关的基因有数百个，其中常染色体显性遗传占智力障碍比例为13-20％；另外，先天性代谢缺陷疾病多为常染色体隐性遗传，占智力障碍的1-55；X连锁智力障碍占男性智力障碍患儿的10-12％。

常染色体显性遗传的神经发育迟滞7型(Intellectual developmentaldisorder,autosomal dominant 7,MRD7)或MRD7型智力障碍(MIM 614104)，又称为DYRK1A-相关智力障碍，是一种常染色体显性遗传疾病；主要表现为：发育迟缓、智力低下、高热惊厥、语言发育迟缓、共济失调、步态异常、自闭症等。

MRD7型智力障碍致病基因DYRK1A(MIM 600855)定位于染色体21q22.13，基因全长160.3kb，包含13个外显子和12个内含子，编码584个氨基酸组成的双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶A，属于DYRK家族，是一种与唐氏综合征发生密切相关并在进化上高度保守的重要蛋白激酶，位于唐氏综合征关键区域。DYRK1A蛋白包括一个蛋白激酶结构域以及一些其它特殊结构，主要包括Poly-Ser、Poly-His、Ser/Thr–rich。DYRK1A在神经系统地发育过程具有非常重要且关键的作用，包括神经细胞增值、神经发生、神经元分化，细胞坏死及突触可塑性。DYRK1A基因突变可导致神经系统发育异常和智力障碍。

基因突变是导致MRD7型智力障碍发生发展的重要遗传基础，基因诊断是确诊MRD7型智力障碍的金标准。临床上需要针对不同突变建立相应的检测技术并用于明确病因和疾病诊断，现有技术中对基因突变位点基因型的检测，可以采用其他方法限制性酶切片段长度多态性、单链构象多态性、等位基因特异的寡聚核苷酸杂交等等，但这些检测方法均不能同时满足定性、定量及明确突变基因的序列的目的，所以需要针对特异突变位点设计引物，并结合Sanger测序技术完成基因序列检测工作。本发明首次发现DYRK1A一种新型杂合突变，可导致MRD7型智力障碍，并据此研制相应的诊断试剂盒，助力MRD7型智力障碍基因突变的筛查和诊断，并为其药物筛选、药效评价及靶向治疗提供新的技术支持。

发明内容

本发明的主要目的是提供一种导致MRD7型智力障碍的致病基因、检测及应用，以解决MRD7型智力障碍的筛查和诊断的技术问题。

为实现上述目的，本发明提供了一种导致MRD7型智力障碍的致病基因，所述致病基因相比于野生型DYRK1A基因，在所述野生型DYRK1A基因的第8号外显子的第827位碱基对应的位点发生杂合突变。

本发明提供了一种由如上所述致病基因引发的MRD7型智力障碍的检测试剂，所述检测试剂包括针对所述基因突变的位点设计的特异性扩增引物。