[发明专利]一种降解PD-L1溶酶体靶向超分子内旋肽

说明书

本发明属于肿瘤免疫治疗药物技术领域，涉及一种降解PD‑L1溶酶体靶向超分子内旋肽。本发明提供了一种降解PD‑L1溶酶体靶向超分子内旋肽，其包括：PDLsupgt;LYS/supgt;和HAuClsubgt;4/subgt;；基于金‑巯基配位，所述降解PD‑L1溶酶体靶向超分子内旋肽由所述PDLsupgt;LYS/supgt;和所述HAuClsubgt;4/subgt;通过HEPES还原反应自组装构建。本发明提供了PDLsupgt;LYS/supgt;，实现了PDL1被拖入HSC70蛋白介导的自噬中，随后被交付到溶酶体中降解。本发明提供了一种降解PD‑L1溶酶体靶向超分子内旋肽，能够高度降解肿瘤细胞质、细胞膜和细胞外囊泡中的PD‑L1，同时保持高度良好的肿瘤特异性和生物安全性。

技术领域

本发明属于肿瘤免疫治疗药物技术领域，涉及一种降解PD-L1溶酶体靶向超分子内旋肽。

背景技术

程序性死亡配体1(PD-L1)，又称CD274，表达于心脏、胎盘、肺和骨骼肌组织上，作为一种免疫检查点分子，抑制T细胞的活化和增殖。但是，PD-L1也可以表达在癌细胞上，并与T细胞上的受体程序性死亡1(PD1)相互作用，从而抑制细胞毒性T细胞的肿瘤杀伤作用，抑制炎症细胞因子的分泌，进而导致肿瘤细胞的免疫逃避。为了克服这一点，一些阻断PD-L1或PD1的抗体已被批准用于临床应用，以提高抗肿瘤免疫。对多种晚期肿瘤已显示出一系列的治疗益处，包括但不限于黑色素瘤、淋巴瘤、肠癌、肝癌和非小细胞肺癌。尽管免疫检查点阻断(ICB)疗法彻底改变了肿瘤的治疗模式，但除了已报道的免疫相关不良事件外，超过三分之二的患者无法从这种检查点封闭中获得持久缓解，甚至其中一些患者对该疗法表现出完全无效。因此，使用免疫疗法治疗免疫抑制癌症仍然是一个巨大的挑战。

在基于PD-L1的ICB疗法中，肿瘤细胞重新部署了三种潜在的获得性耐药机制：肿瘤细胞可能通过抑制溶酶体降解自身固有的PD-L1，从而适应性上调PD-L1水平，抵消PD-L1中和抗体的作用；即使肿瘤细胞膜上的PD-L1被中和抗体构象阻断，增加的PD-L1也可以将PD-L1中和抗体拖入细胞，并主动再分布重新填充到细胞膜上；肿瘤细胞可以分泌富含PD-L1的胞外囊泡，以中和PD-L1抗体和/或与T细胞上的PD-1相互作用。这些潜在的机制强调了靶向整个细胞内PD-L1的重要性，而不仅仅是细胞膜上。最近的一些研究表明，内源性或外源性诱导PD-L1的溶酶体降解不仅可以增强T细胞对肿瘤的免疫应答，还可以导致免疫缺失型肿瘤向免疫培养型肿瘤的转化。

虽然通过蛋白酶体靶向降解和溶酶体靶向降解开发的降解PD-L1的小分子制剂取得了一些成功，但到目前为止，这些药物都没有进入临床实验。几乎无一例外，失效的原因可以追溯到PD-L1不适当的降解模式，即它可能在肿瘤中是静止的，但在正常组织中是活跃的，导致疗效和安全性差。由此，需要精确地在整个肿瘤细胞内降解PD-L1，防止PD-L1在细胞膜和细胞外囊泡上的不良表达和循环，从而优化ICB治疗的药物。

发明内容

本发明的目的在于解决通过蛋白酶体靶向降解和溶酶体靶向降解开发的降解PD-L1的小分子制剂无法克服PD-L1不适当的降解模式，导致疗效和安全性差等问题。

基于上述目的，本申请通过提供一种降解PD-L1溶酶体靶向超分子内旋肽来解决该领域中的这种需要。

一方面，本发明涉及一种降解PD-L1溶酶体靶向超分子内旋肽，其包括：PDL^LYS和HAuCl₄；基于金-巯基配位，所述降解PD-L1溶酶体靶向超分子内旋肽由所述PDL^LYS和所述HAuCl₄通过HEPES还原反应自组装构建；所述PDL^LYS为嵌合肽，所述PDL^LYS包括由D-对映体氨基酸残基组成的PD-L1十二肽配体、柔性三聚乙二醇接头和Hsc70识别的L-对映体六肽基序；所述PD-L1十二肽配体的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示，所述L-对映体六肽基序的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示。