[发明专利]一种巴氯芬的制备方法

说明书

本申请公开了一种巴氯芬的制备方法，其包括：(1)对氯苯甲醛和硝基甲烷在甲醇和氢氧化钠水溶液中反应完全，得取代物钠盐水溶液；取盐酸和取代物钠盐水溶液反应完全，离心得到加成取代物；(2)加成取代物和丙二酸二乙酯在甲醇、甲醇钠中反应完全，得到加成甲醇溶液；将加成甲醇溶液和盐酸水溶液在反应完全，得到加成物；(3)加成物在催化剂作用于加压加氢反应，停止搅拌后氮气置换，得到氢化物；(4)氢化物、盐酸和水在下反应完全，脱色，冷却后甩滤，得到水解物；(5)水解物、氢氧化钠、乙醇和水反应完全，冷却4～10℃，离心得到巴氯芬，过程控温控时，采用常规反应溶剂，以水、醇为主，具有降低毒性的优点。

技术领域

本发明涉及一种巴氯芬的制备方法。

背景技术

巴氯芬(Baclofen)，化学名为β-(氨基甲基)-4-氯-氢化肉桂酸，其化学结构式为：

巴氯芬最早由诺华公司于1973年在意大利上市，是第一个应用于临床的选择性GABAβ受体激动剂，规格为10mg和25mg片剂，商品名为“LIORESAL”，用于治疗因脑血管意外，脑性麻痹，脑膜炎，多发性硬化症(MS)，脊髓损伤和头部外伤引起的肌肉痉挛。巴氯芬片1977年在FDA上市，规格为10mg和20mg，商品名为“LIORESAL”。

现有技术(盐酸巴氯芬的合成，中国医药工业杂志，2010,41(6):407～409)公开的方法是以对氯苯甲醛和丙二酸为主要初始原料，在吡啶溶剂中哌啶催化下经Knoevenagel-Doebner反应得到对氯肉桂酸(中间体2)，再经硫酸氢钾催化下与甲醇进行酯化得到对氯肉桂酸酸甲酯(中间体3)，再与硝基甲烷在-78～0℃下经Michael加成得到3-硝基甲基对氯肉桂酸甲酯(中间体4)，再经水解得到3-硝基甲基-3-对氯苯基丙酸(中间体5)，最后经催化氢化及成盐制得盐酸巴氯芬，其合成工艺路线如下：

本方法中Knoevenagel-Doebner反应采用大量吡啶做反应溶剂，哌啶做催化剂，试剂气味恶臭，且毒性较大，后处理对操作者来说有一定难度，污染严重。

因此，研发出一种低毒性的巴氯芬制备方法具有一定的生产应用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种巴氯芬的制备方法，采用常规反应溶剂，以水、醇为主，具有降低毒性的优点。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种巴氯芬的制备方法，包括以下步骤：

(1)加成取代物Z004的制备

对氯苯甲醛和硝基甲烷在甲醇和氢氧化钠水溶液中于0～5℃反应完全，得到取代物钠盐水溶液；取盐酸和取代物钠盐水溶液在0～5℃下反应完全，分离得到加成取代物Z004；

(2)加成物Z005的制备

加成取代物Z004和丙二酸二乙酯在甲醇、甲醇钠中于0～7℃反应完全，得到加成甲醇溶液；将加成甲醇溶液和盐酸水溶液在0～5℃下反应完全，得到加成物Z005；

(3)氢化物Z006的制备

加成物Z005在催化剂作用于40～50℃加压加氢反应，停止搅拌后氮气置换，得到氢化物Z006；

(4)水解物Z007的制备

氢化物Z006湿样、盐酸和水在90～93℃下反应完全，脱色，冷却至5～15℃甩滤，得到水解物Z007；

(5)巴氯芬C002的制备

水解物Z007湿样、氢氧化钠、乙醇和水在28～33℃下反应完全，冷却至4～10℃，离心得到巴氯芬C002；

优选的，步骤(1)加成取代物Z004的制备包括以下步骤：