[发明专利]一种奥希替尼中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种奥希替尼中间体的合成方法，以2‑氨基‑5‑氟‑4‑硝基苯酚为原料，经过环化保护、N,N,N'‑三甲基乙二胺取代、硝基还原、酰胺化、水解脱保护、酚羟基甲基化六步反应得到目标产物。本发明方法中的环化保护和酰胺化反应中使用杂多酸类离子液体催化剂，合成方法简易、高活性、可多次回收套用、绿色环保；硝基还原反应步骤使用的氢源廉价易得、操作便捷、安全；水解脱保护反应步骤操作简单、转化率高，并且同时引入丙烯基，有效避免过早引入丙烯基导致的副反应；整个过程避免使用剧毒化学品，工艺作简便，条件易控制，试剂和中间体稳定性高，便于运输和储存，安全隐患较小，废液处理容易，绿色环保，便于工业化大规模使用。

技术领域

本发明属于有机化学合成及药物合成技术领域，具体涉及一种奥希替尼中间体的合成方法。

背景技术

奥希替尼(Osimertinib，或称为AZD9291)是由英国阿斯利康公司研发，并于2015年11月13日经FDA以加速批准的方式提前批准上市，商品名是Tagrisso。奥希替尼是第一个被批准用于治疗具有转移性表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变阳性的非小细胞肺癌(non-smallcell lung cancer，NSCLC)的药物。由于其化学结构中存在多个官能团，奥希替尼的合成一直具有挑战性且成本高昂。

目前，奥希替尼的合成路线主要有3种方法。

方法一以1-甲基吲哚、2,4-二氯嘧啶和4-氟-2-甲氧基苯胺为原料，经过7步反应，得到奥希替尼，合成路线如下图。此路线采用直线型合成策略，反应步骤较多，合成效率较低；采用混酸硝化，产生大量三废；需要价格昂贵的2-戊醇作为溶剂；铁粉还原苯环上的硝基，反应条件苛刻，反应后铁泥处理困难；最后丙烯酰氯的酰胺化需要两步反应，效率较低，均不利于大规模的工业生产。

方法二在方法一的基础上加以改进，采用在氨基上引入Boc或Cbz保护基的方式得到中间体14，最后与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚3反应制得奥希替尼，合成路线如下图。该法路线中带Boc或Cbz保护的基中间体多为油状物，需采用柱色谱纯化，不利于工业化生产。

方法三以2-氟-4-甲氧基苯胺15为原料，经过酰胺化、取代、硝化、还原、氨基的胍基化反应以及环合共7步反应，得到奥希替尼，合成路线如下图。该法起始原料2-氟-4-甲氧基苯胺15不易得；第一步反应就引入丙烯酰胺基团使整个合成路线中副产物较多，总产率较低；需要使用易分解、不易运输和储存的单氰胺；最后一步的嘧啶环合反应副反应多、产率较低，因此方法三并不适合工业化生产。

现有技术的诸多不足制约了奥希替尼的大规模工业化生产及成本降低，因此有必要开发容易控制、安全环保、操作简单、产率高，适合工业生产的奥希替尼及其中间体的合成方法。

发明内容

针对现有技术的弊端，本发明提供了一种制备奥希替尼中间体的新方法，该方法所用原料易得，操作步骤简便，成本低、收率高，经济环保，有利于实现工业化生产。

本发明的技术解决方案包括如下步骤：一种制备奥希替尼中间体14的方法，包括：

(1)以2-氨基-5-氟-4-硝基苯酚(5)为原料和R¹CHO在催化剂作用下经过环化反应得到化合物21的步骤，

其中，R¹为苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对硝苯基、1-萘基基团中的任意一种；

(2)将化合物21和N,N,N'-三甲基乙二胺经过取代反应得到化合物22的步骤，

(3)将化合物22于还原剂下经过硝基还原反应制备得到化合物23的步骤，