[发明专利]一种奥希替尼中间体的合成方法

权利要求书

1.一种制备奥希替尼中间体14的方法，其特征在于，包括：

(1)以2-氨基-5-氟-4-硝基苯酚(5)为原料和R¹CHO在催化剂作用下经过环化反应得到化合物21的步骤，

其中，R¹为苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对硝苯基、1-萘基基团中的任意一种；

(2)将化合物21和N,N,N'-三甲基乙二胺经过取代反应得到化合物22的步骤，

(3)将化合物22于还原剂下经过硝基还原反应制备得到化合物23的步骤，

(4)将化合物23和酰基化合物在催化剂作用下经过酰胺化反应得到化合物24的步骤，

其中，为3-氯丙酸甲酯、3-氯丙酸乙酯、3-氯丙酸、3-氯丙酰胺、3-氯丙酸酐中的任意一种；

(5)将化合物24经水解开环反应得到化合物25的步骤，

(6)将化合物25经酚羟基甲基化反应得到目标产物化合物14的步骤，

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(4)中，催化剂采用杂多酸类离子液体催化剂，杂多酸类离子液体催化剂选自[MIMPS]₃PW₁₂O₄₀、[MIMPS]₃PMo₁₂O₄₀、[PyPS]₃PW₁₂O₄₀、[PyPS]₃PMo₁₂O₄₀、[TEAPS]₃PW₁₂O₄₀、[TEAPS]₃PMo₁₂O₄₀中的任意一种，其化学结构为：

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，2-氨基-5-氟-4-硝基苯酚、R¹CHO、催化剂的摩尔比为1:1～2:0.01～0.05；反应温度为60～120℃；反应时间为5～20h。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，取代反应在碱的存在下进行，碱选自N,N-二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾中的任一种；反应体系采用有机溶剂作为溶剂，有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、正丁醇、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的任一种。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物21、N,N,N'-三甲基乙二胺、碱的摩尔比为1:1～1.5:1.5～2；反应温度为60～120℃；反应时间为4～12h。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，硝基还原反应的还原剂为氢源，氢源选自甲酸铵、水合肼中的任一种；硝基还原反应在催化剂的存在下进行，催化剂选自钯碳、铂碳、雷尼镍中的任一种；反应体系采用有机溶剂作为溶剂，有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任一种。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，化合物22和催化剂的质量比为1:0.01～1；化合物22和还原剂的摩尔比为1:2～10；反应温度为30～80℃；反应时间为3～10h。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，将化合物23、酰基化合物催化剂的摩尔比为1:1～2:0.01～0.05；反应温度为60～120℃；反应时间为6～12h。