[发明专利]7-羰基星孢菌素衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一类7‑羰基星孢菌素衍生物及其制备方法和应用。本发明还公开了该类型典型18个化合物的化学合成方法，合成路线简单，易于操作和实施，并且所需试剂易于购买。本发明公开的化合物具有显著的PIM‑1激酶抑制活性和优异的激酶选择性，可用于开发由PIM‑1激酶异常表达引起的相关疾病或病症的治疗药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类7-羰基星孢菌素衍生物及其制备方法和在医药领域的应用。本发明的7-羰基星孢菌素衍生物可作为或用于制作选择性抑制PIM-1的低副作用药剂，特别适用于治疗PIM-1活性相关的疾病或病症。

背景技术

PIM激酶属于钙/钙调蛋白激酶(CAMK)家族，主要存在PIM-1、PIM-2和PIM-3三种亚型。它们的氨基酸序列具有高度的同源性，PIM-1和PIM-2的相似率为61％，PIM-1和PIM-3的相似率为71％，PIM-2和PIM-3的相似率为44％。

PIM激酶的三种亚型在不同组织中的表达量存在差异，PIM-1在造血细胞、淋巴细胞以及前列腺细胞中高度表达，PIM-2在淋巴细胞和脑细胞中高度表达，而PIM-3在乳腺细胞、肾细胞和脑细胞中高度表达。

PIM激酶的过表达不仅会导致癌细胞增殖，还会导致癌细胞对传统化疗、放疗、免疫抑制剂雷帕霉素等治疗策略产生耐药性。PIM激酶与其他致癌途径的相互作用则会导致癌细胞生长、增殖和逃避凋亡，如PI3K/mTOR/AKT信号通路。多种促癌信号分子是PIM激酶的下游靶标，如MYC、CDC25、BAD等，而PIM激酶的表达受到JAK-STAT、NF-κB等通路的调节。

由于PIM-2和PIM-3的结构信息相对比较缺乏，PIM-1成为PIM激酶家族中被广泛研究的对象。经过二十多年的开发研究，已经设计出众多具有不同杂环骨架的PIM-1激酶抑制剂，但是只有少数化合物进入临床研究，目前还没有PIM-1激酶抑制剂获批上市。

星孢菌素是一种广谱激酶抑制剂，是最具代表性的吲哚咔唑类化合物，其多个衍生物如Midostaurin、Lestaurtinib、UCN-01等已获批上市或进入临床研究，表明该类化合物极具开发前景，但是激酶选择性差、副作用大一直是阻滞该类化合物进一步开发的重要因素。

发明人研究总结现有的吲哚咔唑类化合物对PIM-1激酶抑制作用的构效关系，发现C-7位羰基对PIM-1激酶活性抑制非常重要，因此对7-羰基星孢菌素进行结构修饰，以获得具有PIM-1激酶高选择性抑制活性的衍生物。

本发明是以7-羰基星孢菌素为先导化合物，进行化学合成获得一系列衍生物，并测定了该类型化合物的PIM-1激酶抑制作用，结果表明7-羰基星孢菌素衍生物对PIM-1具有很好的抑制作用，尤其是化合物17对PIM-1激酶抑制作用显著，IC₅₀为5.9nM，效果优于阳性对照药TP-3654(IC₅₀为31.1nM)。另外，进一步探究发现，化合物17具有优异的PIM-1激酶选择性抑制作用，有非常好的开发前景。

本发明可为该类型化合物治疗由PIM-1激酶异常表达引起的相关疾病或病症的药物开发提供参考。

发明内容

本发明提供了一类7-羰基星孢菌素衍生物或其可药用的盐，所述7-羰基星孢菌素衍生物具有如下式(I)所示结构：

式(I)中：

L选自-(CH₂)_n-、-(CH₂)_nNH-、-(CH₂)_nO-、-(CH₂)_nC(＝O)O-、