[发明专利]一种可精准稳定示踪的深层渗透青蒿素大分子纳米药物及制备方法与应用

权利要求书

1.一种可精准稳定示踪的深层渗透青蒿素大分子纳米药物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)在有机溶剂介质中，以EDC和DMAP为催化剂，双氢青蒿素和缩硫酮键发生酯化反应，得到ART-TK粗品，甲醇溶液中重结晶ART-TK粗品，得到纯净ART-TK；

(2)将PAMAM树枝状大分子溶解在有机溶剂中，加入步骤(1)制备得到的ART-TK、花生四烯酸和带有羧基的近红外荧光分子，以DMAP为催化剂，反应后除掉溶剂，透析，得到P-ART/AA/近红外荧光分子；

(3)将步骤(2)获得P-ART/AA/近红外荧光分子溶解在水中，按照PAMAM中残留的氨基和透明质酸中的羧基比例，设定正负电荷比，得到溶液C；将透明质酸溶解在水中，得到透明质酸溶液；将溶液C滴加到透明质酸溶液中，通过静电络合形成复合胶束，得到可精准稳定示踪的深层渗透青蒿素大分子纳米药物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

步骤(1)如下：将双氢青蒿素溶解于有机溶剂中，加入EDC和DMAP，避光搅拌混匀；将得到的双氢青蒿素溶液滴入含有缩硫酮键的有机溶剂中，反应；反应结束后浓缩，得到ART-TK粗品，甲醇溶液中重结晶ART-TK粗品，得到纯净ART-TK；

步骤(2)如下：将PAMAM树枝状大分子溶解在有机溶剂中，得到PAMAM溶液；将步骤(1)制备得到的ART-TK、花生四烯酸和带有羧基的近红外荧光分子溶解在有机溶剂中，得到溶液B；将溶液B滴加到PAMAM溶液中，再加入DMAP，反应；将得到的反应产物除去溶剂，透析，得到P-ART/AA/近红外荧光分子。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中所述的缩硫酮键的用量按双氢青蒿素：缩硫酮键＝质量比0.1：16～17配比；

步骤(2)中所述的PAMAM树枝状大分子为1代PAMAM1或2代PAMAM2；

步骤(2)中反应成分的用量按PAMAM中氨基摩尔量的NH₂:ART:AA:近红外荧光分子＝摩尔比16:1～3:0.5～2:1～2配比；

步骤(2)中所述的带有羧基的近红外荧光分子采用氨基己酸修饰近红外荧光物质，得到带有羧基的近红外荧光分子；

步骤(3)中所述的正负电荷比为1：1～2。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中所述的缩硫酮键的用量按双氢青蒿素：缩硫酮键＝质量比0.1：16.5配比；

步骤(2)中反应成分的用量按PAMAM中氨基摩尔量的NH₂:ART:AA:近红外荧光分子＝摩尔比16:1～3:1～2:1～2配比；

步骤(2)中所述的带有羧基的近红外荧光分子通过如下步骤制备得到：将近红外荧光物质溶解在有机溶剂A中，得到近红外荧光物质溶液；将DMAP和6-氨基己酸溶解在有机溶剂A中，得到溶液A；在2～8℃将溶液A滴入近红外荧光物质溶液，避光反应，将得到的反应液透析，得到带有羧基的近红外荧光分子。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：

所述的近红外荧光物质为具有700-1000nm波长的近红外荧光物质；

所述的有机溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺；

所述的有机溶剂A的用量按每0.1g近红外荧光物质配比10～20mL有机溶剂A计算；

所述的DMAP的用量按每0.1g近红外荧光物质配比4～6mg DMAP计算；

所述的6-氨基己酸的用量按每0.1g近红外荧光物质配比4～6mg DMAP计算；

所述的避光反应的时间为4～8小时。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

步骤(1)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇和四氢呋喃中的至少一种；

步骤(2)中所述的有机溶剂为乙醇。