[发明专利]山楂中苯骈吡喃型木脂素衍生物及其制备和应用

说明书

山楂中苯骈吡喃型木脂素衍生物及其制备和应用，属于医药技术领域，涉及从蔷薇科山楂属植物山楂果实中提取分离的如下所示的4对结构新颖的苯骈吡喃型木脂素衍生物1a/1b‑4a。本发明所述化合物是采用硅胶、ODS柱层析、HP20柱层析、HPLC等色谱方法得到的。本发明还涉及化合物1a/1b‑4a/4b在制备神经保护药物中的应用。本发明制备方法简单，重现性好，所得化合物纯度高，获得的化合物对SH‑SY5Y细胞系损伤模型具有较好的保护活性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及苯骈吡喃型木脂素衍生物及其制备和应用，具体涉及山楂中提取分离得到的4对苯骈吡喃型木脂素衍生物及其在制备神经保护药物中的应用。

背景技术

全球人口老龄化程度加深，使得阿尔兹海默氏症、帕金森氏症等神经退行性疾病，以及其他疾病和治疗引起的急性神经退行性疾病(脑卒中、化疗和糖尿病诱导的外周神经病变)的发病率呈不断上升趋势，成为主要的衰老相关疾病类型之一。目前的药物能减轻一些症状，但有效药物和治疗方法匮乏。任何一种药物如果能安全有效地阻止神经细胞的退行和死亡，将具有巨大的治疗意义和应用前景。

之前对山楂属植物山楂(Crataegus pinnatifida Bge.)的化学成分研究过程中，发现一些具有较好神经保护活性的木脂素类化合物，包括4对具有新颖骨架的螺环己烯酮新木脂素对映体和一系列其他类型的木脂素对映体，其中部分化合物表现出潜在的神经保护活性。本发明所涉及的苯骈吡喃型木脂素化合物是通过对山楂提取制备获得的，具有较好的神经保护活性。本发明所涉及的化合物及其活性，迄今为止尚未见有专利或文献报道。

发明内容

本发明的首要目的是提供4对苯骈吡喃型木脂素衍生物及其制备方法。

本发明还提供所述苯骈吡喃型木脂素衍生物在制备神经保护药物中的用途。

本发明所述4对从蔷薇科山楂属植物山楂果实中提取分离得到的苯骈吡喃型木脂素衍生物，结构如下：

本发明的制备技术方案包括如下步骤：

(1)取干燥的山楂以70-80％工业乙醇回流提取2-3次，合并提取液浓缩得到浸膏，所得浸膏先后采用乙酸乙酯，正丁醇萃取，乙酸乙酯部分和正丁醇部分经硅胶柱色谱，以二氯甲烷-甲醇系统进行梯度洗脱，共收集到5个馏分Fr.A～Fr.E；

(2)馏分Fr.B经聚酰胺柱色谱，以乙醇水梯度洗脱，共收集到3个馏分Fr.B1～Fr.B3；

(3)馏分Fr.B2经HP20柱色谱分离，以乙醇水梯度洗脱，收集得到2个馏分Fr.B2-1～Fr.B2-2；

(4)馏分Fr.B2-1和Fr.B2-2经ODS柱分离，以乙醇水梯度洗脱，收集得到4个馏分Fr.B2-I，Fr.B2-II，Fr.B2-III，Fr.B2-IV；

(5)馏分Fr.B2-I和Fr.B2-II经硅胶柱，经石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱，其中洗脱得到的馏分Fr.B2-I-6经制备型HPLC，以甲醇/水洗脱，得到9个馏分Fr.B2-I-6-1～Fr.B2-I-6-9，Fr.B2-I-6-3再经过半制备型HPLC色谱，以乙腈/水洗脱，分离纯化得到化合物1；Fr.B2-I-6-5经过半制备型HPLC色谱，以甲醇/水洗脱，分离纯化得到化合物2和化合物3；Fr.B2-I-6-8经过半制备型HPLC色谱，以乙腈/水洗脱，分离纯化得到化合物4；进一步采用大赛璐AD-H手性色谱柱对化合物进行手性拆分，采用正己烷/异丙醇系统，拆分得到化合物1a/1b-4a/4b。

其中：

所述步骤(1)中二氯甲烷-甲醇的浓度为：100:1，50:1，30:1，20:1，10:1，1:1。

所述步骤(2)中乙醇水的浓度为：20％，70％。