[发明专利]一种供肺部吸入使用的药物缓释制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种供肺部吸入使用的药物缓释制剂及其制备方法与应用。本发明首先将药物和磷脂形成磷脂复合物—水混悬液，一方面经灭菌后可作为供雾化吸入用混悬液，另一方面可通过与全氟溴辛烷乳剂混合后喷雾干燥，制备成为磷脂复合物多孔微粒及干粉吸入剂，高效递送到肺部。本发明的磷脂复合物混悬液或多孔微粒采用肺部相容的磷脂为辅料，具有良好的安全性；可同时包载一种或多种药物，递送到肺部后，可在肺部实现药物缓释，提高药物的肺组织亲和性和肺部生物利用度，延长药物的肺部作用时间，从而减少患者的用药频次，提高患者顺从性。

技术领域

本发明涉及一种供肺部吸入使用的药物缓释制剂及其制备方法与应用。具体而言，本发明涉及一种以磷脂为辅料的供肺部吸入使用的药物缓释制剂及其制备方法，还涉及其在制备用于呼吸系统疾病预防和/或治疗药物中的应用。本发明属于医药技术领域。

背景技术

开发肺部选择性高、安全稳定、长效的吸入制剂是药剂学工作者亟待解决的重大研究课题。大量文献报道了不同缓释载体控制药物肺部释放速度的制剂技术，其中应用的缓释载体类型主要包括有聚合物微粒、多孔聚合物微粒、纳米乳/囊泡、纳米粒、固体脂质纳米粒、聚合物胶束、树突状聚合物等。针对上述载体的肺部吸入制剂药代动力学研究发现这些载体可实现药物的肺部缓释、延长药物作用时间并降低全身毒副作用，从而提高了药物抗肺癌、抗肺部感染、抗肺动脉高压等不同肺部疾病的疗效。

尽管这些肺部缓释制剂技术在实验室研究中具有提高吸入药物疗效方面的巨大潜力。但是，这些缓释载体大多使用了聚合物材料，这些高分子材料通常在肺部消除较慢，容易产生一定的蓄积效应，存在潜在的安全性问题，难以实现临床应用。目前批准用于肺部给药的辅料非常少，只有少量糖类、氨基酸类、磷脂类、表面活性剂类及低分子量PEG等辅料可用于吸入给药。文献报道的肺部缓释制剂仅有脂质体制剂使用了基于肺部相容的辅料制备，并已进入临床试验和应用。

但脂质体制剂的制备和应用存在较多技术瓶颈和局限性。脂质体制剂通常存在稳定性较差和载药量低等缺点，尤其是存在肺部药物释放不充分的问题。例如，阿米卡星肺部吸入脂质体单次给药的肺组织药物浓度可平缓持续168小时，但临床用药依然需要24小时1次；法舒地尔制备成脂质体后吸入给药时，肺部药物浓度持续24小时以上，为游离药物给药的24倍，但其抗肺动脉高压作用只能够持续3小时，只有吸入给予游离药物的3倍。因此有必要研发新型载药和缓释机制的具有临床应用潜力的肺部缓释制剂技术。

发明内容

本发明公开了一种不同于脂质体的以磷脂为辅料的供肺部吸入使用的药物缓释制剂及其制备方法，该制剂具有延长亲水性药物肺部作用时长的特性。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

本发明的一种供肺部吸入使用的药物缓释制剂，所述的药物缓释制剂为药物-磷脂复合物混悬液或含药物-磷脂复合物的喷雾干燥多孔微粒；

其中，所述的药物-磷脂复合物混悬液通过如下方法制备获得：

(1)将药物和磷脂按适当质量比溶于有机溶剂中进行反应，即得磷脂复合物；

(2)将磷脂复合物减压蒸馏结合真空干燥完全去除有机溶剂，或者在反应完成后、加入胆固醇直至溶解、减压蒸馏结合真空干燥完全去除有机溶剂，得磷脂复合物干粉；

(3)药物-磷脂复合物干粉加入生理盐水后，经适当分散冲氮后采用高压灭菌形成药物-磷脂复合物混悬液；

其中，所述的含药物-磷脂复合物的喷雾干燥多孔微粒通过如下方法制备获得：

(1)将药物和磷脂按适当质量比溶于有机溶剂中进行反应，即得磷脂复合物；将磷脂复合物减压蒸馏结合真空干燥完全去除有机溶剂，得磷脂复合物干粉；磷脂复合物干粉分散在去离子水溶液中得磷脂复合物混悬液；或者

将磷脂溶解在有机溶剂中，减压蒸馏后成膜，然后将药物水溶液加入成膜的磷脂容器中，充分混合后在超声条件下反应，即得磷脂复合物混悬液；