[发明专利]酰基羧酸水解酶在制备治疗肾脏纤维化疾病的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种酰基羧酸水解酶AOAH在制备治疗和/或减轻肾脏纤维化疾病的药物中、在制备抑制近端肾小管上皮细胞CD74通路的药物中的应用。所述酰基羧酸水解酶AOAH通过抑制近端肾小管上皮细胞CD74通路，以减轻肾脏纤维化。本发明还提出了用于治疗肾脏纤维化疾病的调节剂、药物及药物组合物。本发明具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医学领域，具体涉及一种酰基羧酸水解酶在制备治疗、减轻肾脏纤维化疾病的药物中的应用。

背景技术

酰基羧酸水解酶(acyloxyacyl hydrolase，AOAH)是一种高度保守的宿主脂肪酶，其基因定位于7号染色体p14-p12。AOAH在人类及其他多种动物体内广泛表达，最早在巨噬细胞和中性粒细胞中被发现，此后又被发现存在于树突状细胞(dendritic cell，DC)、肝库普弗细胞等细胞中。AOAH的经典功能主要是通过选择性水解LPS脂质A的二级酰基链实现对LPS的灭活，从而在感染性疾病中发挥作用。有研究发现，AOAH在体内通过水解LPS脂质A的二级酰基链起到灭活LPS的作用，在体外还具有磷脂酶、溶血磷脂酶、甘油二酯脂肪酶和酰基转移酶活性。

1989年MUNFORD等首次从动物细胞中纯化出AOAH，其相对分子质量为52000～60000。近年来，GORELIK等阐明了AOAH的晶体结构。AOAH是由1个大亚基和1个小亚基通过二硫键连接，然后前体肽被裂解形成的成熟蛋白。大亚基包含酯酶结构域、钙结合区以及两亲性螺旋链，其中钙结合区对于AOAH的稳定性可能非常重要；小亚基包含1个带延伸的鞘脂激活蛋白结构(saposin)，它是脂质与膜结合的结构域，具有协助溶酶体的作用。AOAH的鞘脂激活蛋白和酯酶结构可以形成1个疏水通道，当AOAH与LPS接触时，LPS的1条。二级酰基链可插入该疏水通道中从而被水解。AOAH选择性地水解LPS的二级酰基链，而不与核心多糖或O抗原相互作用。

但至目前AOAH在人体各组织中的表达尚未报道，有关AOAH对肾脏特异性及其在肾脏损伤中是否具有保护作用尚未见有报道。

发明内容

本发明首次创新提出一种生物标志物酰基羧酸水解酶AOAH在制备治疗肾功能损害、治疗和/或减轻肾脏纤维化疾病、延缓肾衰竭、和/或抑制肾慢性炎症的药物中的应用。所述酰基羧酸水解酶AOAH通过抑制近端肾小管上皮细胞CD74通路，以减轻肾脏纤维化、延缓肾衰竭、抑制肾慢性炎症。

本发明还提出一种酰基羧酸水解酶AOAH在制备抑制近端肾小管上皮细胞CD74通路的药物中的应用。所述药物可用于治疗肾脏纤维化疾病、减轻肾脏纤维化、延缓肾衰竭、抑制肾慢性炎症。

具体地，可通过抑制近端肾小管上皮细胞CD74通路以减轻肾脏纤维化。具体地，所述AOAH通过抑制肾小管上皮细胞CD74信号通路发挥抗肾损伤的作用；所述肾小管上皮细胞CD74信号通路涉及肾小管上皮细胞-巨噬细胞交互作用。

具体实施方案中，所述酰基羧酸水解酶AOAH与肾脏纤维化、肾衰竭、肾慢性炎症水平呈负相关。

具体实施方案中，所述肾脏酰基羧酸水解酶AOAH缺乏加重肾脏损伤与纤维化，和/或，所述AOAH缺乏促进了固有免疫细胞的募集，进而加重炎症，所述固有免疫细胞与CD74⁺PTEC相互作用促进炎症因子产生。

本发明还提出了酰基羧酸水解酶AOAH在制备影响肾脏巨噬细胞的分化方向及其活化状态和能量代谢疾病、影响肾慢性炎症的药物中的应用。

本发明还提出了酰基羧酸水解酶AOAH在制备调节体重增加或减轻的药物中的应用、和/或，在制备治疗肾功能损害的药物中的应用。

本发明还提出了酰基羧酸水解酶AOAH在制备改善肾纤维化、肾衰竭、肾慢性炎症的同时调节体重增加或减轻的药物中的应用。