[发明专利]一种奥扎格雷脂肪乳注射液及其制备方法

说明书

本发明提供了一种奥扎格雷脂肪乳注射液及其制备方法，属于奥扎格雷注射液技术领域。本发明提供的奥扎格雷注射液，以水为溶剂，由包括如下浓度的原料制备得到：奥扎格雷1～10g/kg；蛋黄卵磷脂10～50g/kg；注射用油50～200g/kg；油酸0.3～3g/kg；甘油10～50g/kg；乙醇80～120ml/kg。本发明应用乳化增溶技术，添加乙醇将奥扎格雷和适量的蛋黄卵磷脂溶解复合。使用油酸作为助乳化剂和pH调节剂，可减少水相游离的奥扎格雷，提高制剂包封率和稳定性。减压浓缩去除复合物中的部分乙醇后再进行乳化均质，可提高载药量。本发明制备的奥扎格雷脂肪乳注射液具备较高的稳定性及安全性。

技术领域

本发明涉及奥扎格雷注射液技术领域，尤其涉及一种奥扎格雷脂肪乳注射液及其制备方法。

背景技术

奥扎格雷(OZAGREL)为血栓烷A(TXA)合成酶抑制剂，它能选择性抑制TXA2合成酶，阻碍PGH2生成TXA2，同时促进合成PGI2，从而抑制血小板的聚集，降低血液粘度，增加红细胞变形性，促进血栓分解，有效改善梗塞急性期的循环障碍，促进神经功能恢复。用于治疗急性血栓性脑梗塞的脑梗塞所伴随的运动障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后脑血管痉挛收缩和脑缺血症状。临床广泛用于急性脑梗死，脑出血等，还可以用于治疗不稳定性心绞痛，支气哮喘，高血脂症等，疗效明显。

由于奥扎格雷在水中的溶解度较小，因此通常将其制成钠盐，以提高其水溶性。但是，制成钠盐后又出现了另一个问题：即其在水溶液中的稳定性下降。目前奥扎格雷主要是制备成奥扎格雷钠注射液、注射用奥扎格雷钠及奥扎格雷钠氯化钠注射液等，该钠盐制剂进入体内半衰期短，起效慢，患者需多次、长时间输液。而且，奥扎格雷钠溶液贮存中容易出现奥扎格雷二聚体以及其他不溶性物质，给用药安全带来极大的威胁。注射用奥扎格雷存在复溶后的澄明度问题，比如复溶溶液中存在色点、色块现象、溶液浑浊、澄清度较差、且有悬浮颗粒的现象。因此，本领域对于那些不采用成盐就能有效解决奥扎格雷溶解性及稳定性缺陷的技术，有着迫切的需求。

鉴于注射用奥扎格雷钠存在上述局限性，为使奥扎格雷更好地发挥临床疗效，降低药物的副作用，将其包封至植物油中制备成脂肪乳注射液是一种很可行的解决方案。中国专利CN101199479A公开了一种奥扎格雷脂肪乳注射液及制备方法，该专利的处方组成中使用常规药用辅料，采用简单乳化工艺制成了奥扎格雷亚微乳剂。但该发明制剂稳定性方面存在较多问题：

1、该发明注射剂制备方法为无菌生产工艺，不能实现终端灭菌，产品无菌保障水平较低。

2、该发明注射剂2～8℃低温保存，产品贮藏、运输成本较高。奥扎格雷在甲醇中微溶(溶解浓度0.1％～1.0％)，脂溶性较差，在植物油中溶解度及其有限，普通营养脂肪乳处方载药量无法满足临床剂量，使得大量奥扎格雷游离在水中，没有被包裹，化学稳定性降低。

3、稳定性试验考察过程中，粒径增大趋势显著，制剂的物料稳定性控制不充分，存在一定的安全性风险。

由于存在上述局限性，奥扎格雷脂肪乳注射液质量有待进一步提高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种安全、稳定的奥扎格雷脂肪乳注射液及其制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种奥扎格雷脂肪乳注射液，以水为溶剂，由包括如下浓度的原料制备得到：

优选的，所述注射用油包括大豆油和/或中链甘油三酸酯。

优选的，所述奥扎格雷脂肪乳注射液中乙醇的体积百分比浓度为1～5％。

优选的，所述奥扎格雷脂肪乳注射液的平均粒径为150nm～250nm。

本发明还提供了一种所述的奥扎格雷脂肪乳注射液的制备方法，包括如下步骤：