[发明专利]一类含有2-芳基-4-取代喹啉结构的化合物及其制备方法与应用在审

专利信息
申请号: 202211564580.8 申请日: 2022-12-07
公开(公告)号: CN115745889A 公开(公告)日: 2023-03-07
发明(设计)人: 王胜正;贺优优;王苗苗;过忠杰;贺金;苗珊珊 申请(专利权)人: 中国人民解放军空军军医大学
主分类号: C07D221/18 分类号: C07D221/18;C07D405/04;C07D215/14;C07D215/18;C07D215/20;C07D401/04;A61P35/00
代理公司: 保定运维知识产权代理事务所(普通合伙) 13133 代理人: 侯乔瀚
地址: 710032 陕西*** 国省代码: 陕西;61
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摘要:
搜索关键词: 一类 含有 芳基 取代 喹啉 结构 化合物 及其 制备 方法 应用
【说明书】:

本发明公开了一类含有2‑芳基‑4‑取代喹啉结构的化合物,结构如通式I所示:本发明提供的一类含有2‑芳基‑4‑取代喹啉结构的化合物,对肺癌A549、结肠癌HCT116、乳腺癌MDA‑MB‑231均产生了较为明显的增殖抑制作用,部分化合物的抗肿瘤活性明显优于顺铂,可作为抗肿瘤的候选药物进行更加深入的研究。

技术领域

本发明属于医药技术领域,具体涉及一类含有2-芳基-4-取代喹啉结构的化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤严重危害人类的健康。近年来,我国癌症发病率和死亡率逐年上升。据WHO全球癌症报告:2018年中国癌症发病人数为405.6万(约占全球癌症发病总人数的22%),其中癌症死亡人数为261.8万(约占全球癌症死亡总人数的27%)。目前临床上常用150多种抗肿瘤药物,但多数存在疗效有限、毒副作用大和耐药性严重等问题。因此,研发新结构类型、新作用机制、高效低毒的抗肿瘤创新药物一直是全球新药研发的热点。

微管是真核细胞中重要的组成部分,与其他蛋白共同组装成纺锤体、中心粒、鞭毛、神经管等多种结构。正常生理条件下,微管的聚合和解聚保持着动态平衡,因此细胞分裂高度可控,进展有序。这种不稳定的动力学特性使得微管在维持细胞形态、细胞迁移、细胞有丝分裂、胞内物质的输送及信号传导等细胞关键生物学过程中具有重要调节功能。微管在细胞分裂前期聚合成为纺锤体,而纺锤体在细胞有丝分裂过程中牵引染色体向两极移动进入至两个子细胞中,从而完成细胞增殖。微管的管壁由14条平行的原纤维包围而成,每根原纤维又是由αβ微管蛋白二聚体头尾依次相接而成。这种构造使微管形成了具有极性的α端和β端,由于微管在细胞有丝分裂过程中承担的重要作用,微管蛋白逐渐成为医药工作者研究与开发抗癌药物的重要靶点之一,而以微管蛋白为靶点的微管蛋白抑制剂也已成为临床证实有效的抗肿瘤药物。该类抑制剂的作用机制是靶向作用于血管内皮细胞的微管蛋白,影响微管的装配而干扰微管的正常结构与功能,阻止纺锤丝形成或使纺锤丝失去动力,姐妹染色单体在有丝分裂期失去分离的牵引力,无法正确双向取向进而干扰细胞的有丝分裂过程,使细胞有丝分裂中断,停滞于M期,从而导致肿瘤细胞发生凋亡,破坏内皮细胞骨架结构而造成肿瘤血管系统选择性闭塞和大规模损伤坏死,发挥抗肿瘤作用。

研究已发现微管蛋白存在8个抑制剂结合位点。其中紫杉醇位点、长春碱位点和秋水仙碱位点发现较早,作用机制已经相对成熟,并且紫杉醇和长春碱位点微管蛋白抑制剂类药物已在肿瘤临床治疗方面占据了重要地位,紫杉醇更是已成为肺癌、乳腺癌和卵巢癌的重要一线治疗药物。目前临床上广泛应用的微管蛋白抑制剂有紫杉醇、多西紫杉醇、长春花碱和长春瑞滨等。但这些药物存在难以耐受的副作用及用药后易产生耐药等问题,限制了微管蛋白抑制剂的临床使用。然而与紫杉醇位点和长春新碱位点的抑制剂相比,秋水仙碱结合位点的活性腔体积较小,便于研究;且秋水仙碱位点的抑制剂仍对紫杉醇类和长春碱类耐药的肿瘤株有效,并不易产生耐药性。因此,开发新型的具有更强活性、更低毒性、并且对多药耐药肿瘤株更有效的新型微管蛋白抑制剂具有很大的应用前景。

前期工作中,我们团队采用虚拟筛选的方法发现了一类2-芳基取代的喹啉结构衍生物为秋水仙碱结合位点的抑制剂,并表现中等、广谱的抗肿瘤活性(Bioorg Chem,2022,118,105486)。在此基础上,本专利对前期发现的先导结构进行了结构改造,发现了一类全新结构的2-芳基-4-取代喹啉结构的化合物表现更为优异的抗肿瘤活性,酶实验证实该类化合物能够抑制微管蛋白的聚合,具有开发成新型抗肿瘤药物的潜能。

发明内容

本发明的目的是提供一类含有2-芳基-4-取代喹啉结构的化合物,此类化合物具有全新的骨架结构和优异的抗肿瘤活性,能够用于制备抗肿瘤药物。

本发明的第二个目的是提供一种所述含有2-芳基-4-取代喹啉结构的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

为了实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:

本发明的第一方面提供了一类含有2-芳基-4-取代喹啉结构的化合物,结构如通式I所示:

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