[发明专利]牛尾蒿倍半萜内酯A-N及其药物组合物和其制备方法与应用

说明书

本发明提供结构式(I)所示的14个倍半萜内酯类化合物，牛尾蒿倍半萜内酯A−N(artemdubinoids A−N,1−14)，及其药物组合物和其制备方法与应用，属于药物技术领域。该类化合物对人肝癌细胞株HepG2、Huh7和SK‑Hep‑1具有细胞毒活性，能够与可药用载体组成药物组合物，能够用于制备抗肝癌药物。

技术领域：

本发明属于药物技术领域。具体地涉及化合物牛尾蒿倍半萜内酯A-N(artemdubinoids A-N,1-14),及其制备方法和应用，含其的药物组合物及其应用。

背景技术：

肝癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率和发病率呈逐年上升趋势，全球每年新增人数约84万，是全球癌症死亡的第四大病因，严重危害人类健康。其主要包括原发性肝癌和继发性肝癌，大约90％的原发性肝癌是肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)，它发病隐匿,癌变速度快,恶性程度高，主要由乙型病毒性肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)、酒精性肝病和黄曲霉素等引起。目前，关于肝癌的治疗药物主要包括四个酪氨酸激酶抑制剂(索拉非尼、瑞格菲尼、乐伐替尼以及卡博替尼)，两个PD-1抑制剂(纳武单抗和帕姆单抗)和一个VEGFR-2 抑制剂(雷莫芦单抗)。虽然它们在临床应用广泛并已取得显著治疗效果，但易产生耐药性，也会出现恶心、呕吐、头痛等副作用。天然的小分子因其化学结构和药理作用的多样性，已成为新药发现的重要源泉，自1981-2019上市的185个小分子抗癌药物中约85％的与天然产物有关。因此，基于天然产物寻找结构新颖、具有不同作用机制的抗肝癌活性分子具有重要意义。

蒿属(Artemisia)是菊科(Asteraceae)中分布最广、种类最多的一个属之一，全世界共 380余种。我国有186种，其中82个为特有种，遍布于全国各地。蒿属植物多为民间和传统的常用药材，例如黄花蒿(A.annua)、艾蒿(A.argyi)、茵陈(A.capillaris)、猪毛蒿(A.scoparia)、奇蒿(A.anomala)等，用于治疗疟疾、肝炎、癌症、湿疹、腹泻、瘀伤、风湿病等多种疾病。迄今为止，国内外学者已对260余种蒿属植物进行了较深入的化学成分研究，其结构类型涉及单萜、倍半萜及其二聚体、二萜、三萜、黄酮、甾醇等。其中倍半萜内酯类是蒿属植物的主要特征成分，其结构类型复杂多样，具有广泛的生物活性。

牛尾蒿(Artemisia dubia)为菊科蒿属多年生草本植物，为中国特有种。生于低海拔至3500 米地区的山坡、草原、疏林及林缘等地。分布于内蒙古、甘肃、四川、云南、西藏等地。味苦、微辛,性凉。清热,凉血,解毒,杀虫。主治急性热病,肺热咳嗽,咽喉肿痛,鼻蛆,血风疮,烧虫病。在本发明的前期工作中，发现牛尾蒿干燥地上部分的乙醇提取物对三株肝癌细胞(HepG 2,Huh7,SK-Hep-1)具有较强的细胞毒活性，进一步从中分离得到14个对三株肝癌细胞株具有细胞毒活性的倍半萜类化合物，牛尾蒿倍半萜内酯A-N(artemdubinoids A-N,1-14)。迄今，现有技术中无牛尾蒿倍半萜内酯A-N(artemdubinoids A-N,1-14)的报道，也没有其作为有效成分的药物组合物的报道，也没有该类化合物及其药物组合物在制备或治疗肝癌药物中的应用报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的式(I)所示的牛尾蒿倍半萜内酯A-N (artemdubinoids A-N,1-14)，及其制备方法和应用，含牛尾蒿倍半萜内酯A-N的药物组合物及其应用，该类化合物对肝癌细胞株具有明显的细胞毒活性，能够用于制备抗肝癌药物。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

本发明提供了一系列倍半萜类化合物，牛尾蒿倍半萜内酯A-N(artemdubinoidsA-N, 1-14)，具有如下式(I)所示结构：