[发明专利]白叶蒿内酯A-L及其药物组合物和其制备方法与应用

权利要求书

1.如下结构式(I)所示的化合物白叶蒿内酯A–L(1-12)，

2.权利要求1所述的结构式(I)所示的化合物白叶蒿内酯A–L(1-12)的制备方法，其特征在于该方法包括下述步骤：取干燥的白叶蒿地上部分，粉碎，用3倍量的90％乙醇提取两次，合并提取液减压浓缩后得到的粗浸膏分散于水中，用乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯萃取部分；随后，将乙酸乙酯萃取部分过硅胶柱层析，并用丙酮-石油醚体积比0:100、5:95、10:90、20:80、40:60和100:0梯度洗脱得到六个流分Frs.A-F；流分Fr.C经过硅胶柱层析，用乙酸乙酯-石油醚，5:95,10:90和20:80洗脱，得到三个流分Fr.C1-Fr.C3；Fr.C2过MCI gelCHP 20P柱层析，用甲醇-水40:60、50:50、60:40、70:30和100:0洗脱，得到五个亚流分Frs.C2.1-C2.5；Fr.C2.1再用Rp-C₁₈柱层析，以甲醇-水40:60、60:40、70:30、90:10和100:0处理，得到五个流分Fr.C2.1.1-C2.1.5；Fr.C2.1.1再经制备高效液相，甲醇-水50:50洗脱，得到四个流分Fr.C2.1.1.1-C2.1.1.4；Fr.C2.1.1.1最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C₁₈柱上以35:65的乙腈-水洗脱纯化得到化合物6白叶蒿内酯F和化合物8白叶蒿内酯H；Fr.C2.1.1.2最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C₁₈柱上以52:48的甲醇-水洗脱纯化得到化合物7白叶蒿内酯G；Fr.C2.1.1.3最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C₁₈柱上以30:70的乙腈-水洗脱纯化得到化合物9白叶蒿内酯I和化合物10白叶蒿内酯J；Fr.C2.2再用Rp-C₁₈柱层析，以甲醇-水40:60、50:50、60:40、70:30和100:0处理，得到五个流分Fr.C2.2.1-C2.2.5；Fr.C2.2.1再经制备高效液相，乙腈-水40:60洗脱，得到四个流分Fr.C2.2.1.1-C2.2.1.4；Fr.C2.2.1.1最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C₁₈柱上以29:71的乙腈-水洗脱纯化得到化合物3白叶蒿内酯C和化合物4白叶蒿内酯D；Fr.C2.2.1.2最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C₁₈柱上以48:52的乙腈-水洗脱纯化得到化合物5白叶蒿内酯E和化合物11白叶蒿内酯K；Fr.C2.2.1.3最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C₁₈柱上以58:42的甲醇-水洗脱纯化得到化合物1白叶蒿内酯A和化合物2白叶蒿内酯B；Fr.C2.3再用Rp-C₁₈柱层析，以甲醇-水40:60、50:50、60:40、70:30和100:0处理，得到五个流分Fr.C2.3.1-C2.3.5；Fr.C2.3.1再经硅胶柱层析，乙酸乙酯-石油醚5:95、10:90、20:80、70:30洗脱，得到四个流分Fr.C2.3.1.1-C2.3.1.4；Fr.C2.3.1.3最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C₁₈柱上以50:50的乙腈-水洗脱纯化得到化合物12白叶蒿内酯L。

3.权利要求1所述的结构式(I)所示的化合物白叶蒿内酯A–L(1-12)任其一种或其任意组合在制备抗肝癌药物中的应用。

4.包括权利要求1所述的结构式(I)所示的化合物白叶蒿内酯A–L(1-12)的任其一种或其任意组合和可药用载体的药物组合物。

5.权利要求4所述的药物组合物在制备抗肝癌药物中的应用。

6.权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括下述步骤：取干燥的白叶蒿地上部分，粉碎，用3倍量的90％乙醇提取两次，合并提取液减压浓缩后得到的粗浸膏分散于水中，用乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯萃取部分；随后，将乙酸乙酯萃取部分过硅胶柱层析，并用丙酮-石油醚体积比0:100、5:95、10:90、20:80、40:60和100:0梯度洗脱得到六个流分Frs.A-F；流分Fr.C经过硅胶柱层析，用乙酸乙酯-石油醚，5:95,10:90和20:80洗脱，得到三个流分Fr.C1-Fr.C3；Fr.C2过MCI gel CHP 20P柱层析，用甲醇-水40:60、50:50、60:40、70:30和100:0洗脱，得到五个亚流分Frs.C2.1-C2.5；Fr.C2.1再用Rp-C₁₈柱层析，以甲醇-水40:60、60:40、70:30、90:10和100:0处理，得到五个流分Fr.C2.1.1-C2.1.5；Fr.C2.1.1再经制备高效液相，甲醇-水50:50洗脱，得到四个流分Fr.C2.1.1.1-C2.1.1.4；Fr.C2.1.1.1最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C₁₈柱上以35:65的乙腈-水洗脱纯化得到化合物6白叶蒿内酯F和化合物8白叶蒿内酯H；Fr.C2.1.1.2最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C₁₈柱上以52:48的甲醇-水洗脱纯化得到化合物7白叶蒿内酯G；Fr.C2.1.1.3最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C₁₈柱上以30:70的乙腈-水洗脱纯化得到化合物9白叶蒿内酯I和化合物10白叶蒿内酯J；Fr.C2.2再用Rp-C₁₈柱层析，以甲醇-水40:60、50:50、60:40、70:30和100:0处理，得到五个流分Fr.C2.2.1-C2.2.5；Fr.C2.2.1再经制备高效液相，乙腈-水40:60洗脱，得到四个流分Fr.C2.2.1.1-C2.2.1.4；Fr.C2.2.1.1最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C₁₈柱上以29:71的乙腈-水洗脱纯化得到化合物3白叶蒿内酯C和化合物4白叶蒿内酯D；Fr.C2.2.1.2最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C₁₈柱上以48:52的乙腈-水洗脱纯化得到化合物5白叶蒿内酯E和化合物11白叶蒿内酯K；Fr.C2.2.1.3最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C₁₈柱上以58:42的甲醇-水洗脱纯化得到化合物1白叶蒿内酯A和化合物2白叶蒿内酯B；Fr.C2.3再用Rp-C₁₈柱层析，以甲醇-水40:60、50:50、60:40、70:30和100:0处理，得到五个流分Fr.C2.3.1-C2.3.5；Fr.C2.3.1再经硅胶柱层析，乙酸乙酯-石油醚5:95、10:90、20:80、70:30洗脱，得到四个流分Fr.C2.3.1.1-C2.3.1.4；Fr.C2.3.1.3最后经半制备高效液相HPLC在安捷伦XDB-C₁₈柱上以50:50的乙腈-水洗脱纯化得到化合物12白叶蒿内酯L，然后取上述化合物1-12任其一种或其任意组合，加入可药用载体。