[发明专利]一种2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种2,5‑二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法，该方法采用照相级对苯二酚、95～98％试剂级硫酸和医用级或食品级碳酸钙为原料，经磺化反应、中和反应、硫酸钙转晶滤除二水硫酸钙制得2,5‑二羟基苯磺酸钙粗品水溶液，2,5‑二羟基苯磺酸钙粗品水溶液减压浓缩，浓缩液经脱除对苯二酚、脱除水不溶物、脱除水溶性杂质、脱除结晶水形成2,5‑二羟基苯磺酸钙一水合物；本发明制备的2,5‑二羟苯磺酸钙一水合物色泽洁白，各项质量指标符合欧洲药典标准，收率大于90％，本发明制备工艺步骤清晣、反应条件温和、原料易得，适合工业生产。

技术领域

本发明涉及制药工业领域，具体涉及一种2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法。

背景技术

2,5-二羟基苯磺酸钙由法国Carroin公司于1971年首次上市，为国际上广泛应用的微血管循环改善剂。

2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物用于预防和治疗微血管循环障碍引起的多种疾病，可降低血小板黏附和血黏度、降低毛细血管的高通透性和柔韧性，可拮抗诱导血管通透性增加的活性物质(如组织胺、5-羟色胺、缓激肽等)、具有改善组织缺血、缺氧状态，改善微循环障碍等作用；主要用于糖尿病微血管病变(视网膜病变和肾小球性硬化症)，也用于微循环障碍引起的各种静脉曲张和痔疮、溃疡腿、瘙痒性皮炎等，该药是目前公认较理想的直接用于预防和治疗糖尿病微血管病变的药物。

中国专利文献CN101880248B公开了一种用对苯二酚与浓硫酸直接磺化后再在水溶液状态下与碳酸钙中和反应制备羟苯磺酸钙水合物的合成工艺；中国专利文献CN102219715B公开了一种用乙醇水溶液处理羟苯磺酸钙粗品得到可药用的高纯度羟苯磺酸钙的方法。

现已公开的技术共同存在如下缺陷：

磺化产物和碳酸钙中和产生的乳状浓稠细晶反应物无法通过常规过滤方式分离；

水溶性的羟苯磺酸钙在浓缩结晶后和水溶性杂质以非固熔体的形式存在，极性杂质附于羟苯磺酸钙晶体表面，采用C1或C2低级醇溶解脱除极性杂质的方式将造成羟苯磺酸钙流失，收率大幅下降；

羟苯磺酸钙属热敏性化合物，较高的操作温度将使羟苯磺酸钙聚合变质，制备羟苯磺酸钙的后处理过程：脱除对苯二酚、脱除水不溶物、脱除水溶性杂质，严格控制操作温度至关重要。

羟苯磺酸钙多水合物采用常规的减压加热干燥不能形成一水合物，在常规减压加热脱水过程中羟苯磺酸钙多水合物将产生聚合形成水不溶物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法，该方法采用对苯二酚、硫酸和碳酸钙为原料，经磺化反应、中和反应、硫酸钙转晶滤除二水硫酸钙，制得2,5-二羟基苯磺酸钙粗品水溶液。

反应式如下：

2,5-二羟基苯磺酸钙粗品水溶液经脱除对苯二酚、脱除水不溶物、脱除水溶性杂质、脱除结晶水形成2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物：

本发明的目的通过以下制备方法实现，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：

(1)2,5-二羟基苯磺酸钙的合成：反应装置中加入硫酸，搅拌和冷却下加入对苯二酚，混合均匀后升温至70～80℃，反应生成2,5-二羟基苯磺酸；加入去离子水，升温至70～80℃使反应物溶解完全，冷至常温，加入碳酸钙水浆，调节中和反应终点pH值至3.5～4.0，得含水溶性2,5-二羟基苯磺酸钙的硫酸钙料液；

(2)分离硫酸钙：反应装置抽真空至压力＜-0.90atm，充入氮气，加热含水溶性2,5-二羟基苯磺酸钙的硫酸钙料液，升温至70～80℃使二水硫酸钙转为半水硫酸钙，冷至30～40℃，半水硫酸钙再次转为二水硫酸钙；复测pH值，过滤，适量去离子水洗涤滤饼，收集滤液和洗液，得2,5-二羟基苯磺酸钙粗品水溶液；