[发明专利]一种非布司他的制备方法在审

专利信息
申请号: 202211445013.0 申请日: 2022-11-18
公开(公告)号: CN115772137A 公开(公告)日: 2023-03-10
发明(设计)人: 季浩;陈胜;阚建伟 申请(专利权)人: 济宁晟泰药业有限公司
主分类号: C07D277/56 分类号: C07D277/56;C07C45/63;C07C47/565;C07C253/14;C07C255/56
代理公司: 南京冠誉至恒知识产权代理有限公司 32426 代理人: 薛海霞
地址: 272211 山东省济*** 国省代码: 山东;37
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摘要:
搜索关键词: 一种 非布司 制备 方法
【说明书】:

本发明涉及一种非布司他的制备方法,属于化学药物制备领域。以水杨醛为起始原料,与溴素反应制备得到化合物Ⅰ;化合物Ⅰ与亚铁氰酸盐在溶剂中反应制备得到化合物Ⅱ;化合物Ⅱ与硫代反应物反应,不经分离,继续与卤代物反应环合得到化合物Ⅳ;化合物Ⅳ与盐酸羟胺肟化反应得到化合物Ⅴ,不经分离,继续与卤代物进行醚化反应制备得到化合物Ⅵ;化合物Ⅵ用碱进行水解,酸化得到产品非布司他。采用本发明方法不仅成本低,而且环保,收率高,反应条件温和,原料与试剂价廉易得,后处理简单,环境友好,能满足工业化生产的需要。

技术领域

本发明涉及非布司他,2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的制备方法,属于化学药物制备领域。

背景技术

非布司他(Febuxostat)为新一代非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂,由日本帝人公司研发,临床上用于治疗发生尿酸盐沉积的慢性高尿酸血症(包括曾经或现在出现痛风和或痛风性关节炎)。日本帝人公司于2004年初在日本申请上市,2004年底在美国申请上市,其合作伙伴IPSEN公司在欧州申请上市。2008年5月IPSEN公司的febuxostat(商品名:ADENURIC)片剂,获欧盟批准在法国上市,与原有治疗痛风的常用药别嘌呤醇相比,该药的治疗效果更显著。

在非布司他结构中,苯环上3位氰基的引入一般有两种方法,一是使用金属氰化物在苯环上直接取代反应(代表文献EP0513379,US5614520),二是先在苯环3位上中生成醛基,然后醛基在甲酸中与盐酸羟胺反应生成氰基(代表文献JP1994329647,JP1998045733),从保护环境考虑,方式一要使用金属氰化物,因此不是一条理想的合成方法,方法二更加环保、绿色。

在JP1994329647中,将杂环醛转化为杂环腈是在甲酸溶剂中,甲酸钠存在下回流反应进行的,考虑甲酸的气味和对设备的强腐蚀性,有必要使用其它溶剂进行替代。

代表文献美国专利US5614520、WO9209279、欧盟专利EP0513379,如下所示:

该路线以4-氯-3-硝基苯腈为原料,无水无氧条件下与异丁醇在氢化钠作用下进行醚化反应;然后与硫代乙酰胺反应得到硫代酰胺中间体,再与2-氯乙酰乙酸乙酯环合成噻唑环;硝基在Pd/C催化还原为氨基,氨基重氮化后再与氰化钾反应转化为氰基,最后经水解、酸化得到非布司他。该路线作为较早的合成方法,存在很多弊端:比如原料需要自己制备,成本较高,整个路线中使用到Pd/C催化氢化,重氮化等危险反应,使用的氰化钾、氰化亚铜等属于剧毒化学品,整体成本也非常高,没有实现工业化的价值。中国专利CN101497589A与CN101863854A公开的技术方案中,依然使用了剧毒的KCN或NaCN,且反应路线长,总收率低,工业化价值不大。

方法二代表文献日本专利JP06329647、JP1045733、JP1994329647美国专利US3518279、JP1998045733,如下所示:

该路线以对羟基苯腈为原料,与硫代乙酰胺反应得到硫代甲酰胺中间体;再与2-氯乙酰乙酸乙酯环合生成噻唑环;与乌洛托品反应经Duff反应进行甲酰化;与溴代异丁烷烷基化得到2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑甲酸乙酯;与盐酸羟胺经肟化、脱水得到氰基化合物2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-噻唑甲酸乙酯;水解酸化得到非布司他。

该路线较长,导致工业生产非布司他成本较高。在Duff反应甲酰化这一步,需要用到多聚磷酸作为溶剂,后处理不好进行且生成大量含磷酸废水,对后续污水治理造成极大压力。该路线有一定的工业化价值,但从环境保护以及成本角度考虑,存在较大的弊端。

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