[发明专利]一种非布司他的制备方法

权利要求书

1.一种非布司他的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:

1)以水杨醛为起始原料，在催化剂作用下，与溴素反应制备得到5-溴水杨醛(Ⅰ)，重结晶，其中反应温度为5～15℃，水杨醛与溴素的摩尔比为1：0.95～1.05；

2)在钯类催化剂作用下，5-溴水杨醛(Ⅰ)与亚铁氰酸盐在溶剂中反应制备得到3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)，其中反应温度为130～150℃，反应时间为8～12h，所述5-溴水杨醛(Ⅰ)与亚铁氰酸盐的摩尔比为1：0.5～1.0，其中反应体系中还含有异丙醇；

3)3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)与硫代反应物在混合酸和乙醇中反应得到中间体3-甲酰基-4-羟基硫代苯甲酰胺(Ⅲ)，不经分离，继续与卤代物反应环合得到2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)；所述3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(Ⅱ)与硫代反应物的摩尔比为1：1.05～1.20；

4)2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)与盐酸羟胺肟化反应得到2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅴ)，不经分离，继续与卤代物进行醚化反应制备得到2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ),步骤4)中反应温度为75～90℃；

5)2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(Ⅵ)用碱进行水解，酸化得到产品非布司他(Febuxostat)，其中反应温度为55～75℃。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

步骤1)中，所述水杨醛与溴素的摩尔比为1：0.98～1.02；

步骤1)中，所述催化剂为聚乙二醇PEG-400，催化剂PEG-400与水杨醛的摩尔比为1：0.01～0.05，优选1：0.02～0.03；

步骤1)中，反应温度为8～12℃，水杨醛与溴素反应时间为2～3h。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

步骤2)中，所述钯类催化剂包括醋酸钯﹑双三苯基磷二氯化钯﹑[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，优选醋酸钯；

步骤2)中，所述溶剂包括N-甲基吡咯烷酮NMP﹑N,N-二甲基甲酰胺DMF﹑N,N-二甲基乙酰胺DMAC﹑二甲亚砜DMSO，优选N-甲基吡咯烷酮﹑DMF﹑DMSO；

步骤2)中，所述亚铁氰酸盐包括亚铁氰化钾﹑亚铁氰化钠﹑亚铁氰化铜，优选亚铁氰化钾。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

步骤3)中，所述硫代反应物包括硫代乙酰胺﹑硫氢化钠﹑多硫化铵，优选硫代乙酰胺；

步骤3)中，所述卤代物包括2-氯乙酰乙酸乙酯﹑2-溴乙酰乙酸乙酯﹑2-氯乙酰乙酸甲酯﹑2-溴乙酰乙酸甲酯，优选2-氯乙酰乙酸乙酯；

步骤3)中，所述混合酸包括盐酸和醋酸，所述盐酸和醋酸的体积比为1：1～2.0，优选1：1.4～1.6。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

步骤4)中，2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅳ)与盐酸羟胺肟化反应后加入脱水剂，所述脱水剂包括氯化亚砜﹑乙酰氯﹑草酰氯﹑五氯化磷﹑三氯氧磷，优选氯化亚砜﹑乙酰氯；

步骤4)中，所述卤代物包括溴代异丁烷﹑氯代异丁烷﹑碘代异丁烷，优选溴代异丁烷；

步骤4)中，得到2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(Ⅴ)后，先添加碱类化合物，然后加入卤代物；所述碱类化合物包括碳酸钾﹑碳酸钠﹑碳酸氢钾﹑碳酸氢钠钾﹑氢氧化钠﹑无水醋酸钠，优选碳酸钾﹑碳酸钠。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

步骤5)中，水解反应所用溶剂为甲醇﹑乙醇﹑四氢呋喃；所述碱为氢氧化钠﹑氢氧化钾﹑氢氧化钡，优选氢氧化钠；

当碱为氢氧化钠，所述氢氧化钠浓度为5～10％，优选6～6.5％。