[发明专利]整合药理学和毒理学谱预测内分泌干扰物的模型及其构建方法和应用

说明书

本发明提供了整合药理学和毒理学谱预测内分泌干扰物的模型及其构建方法和应用。具体地，本发明基于药理学和毒理学数据，结合化合物子结构的分子指纹，构建了一种内分泌干扰物预测模型。本发明的内分泌干扰物预测模型，可更准确高效地评估某一待测化合物是否为内分泌干扰物。本发明还开发了基于内分泌干扰物预测模型的内分泌干扰物预测系统。

技术领域

本发明涉及化学信息学及药物安全性评估领域，具体涉及整合药理学和毒理学谱预测内分泌干扰物的模型及其构建方法和应用。

背景技术

内分泌干扰物(Endocrine disruptor chemical,EDC)暴露会导致不良事件的发生，包括出生缺陷、生殖功能障碍、肥胖、癌症、糖尿病以及神经发育改变等。正是因为其对环境造成巨大的危害，大量资金和成本被用于内分泌干扰相关的治疗。在美国，每年由内分泌干扰物所导致的疾病成本高达3.4亿美元，占国内GDP的2.33％。而在欧洲，每年也产生了1.63亿欧元与内分泌干扰物暴露相关的疾病成本，占欧盟国内生产总值的1.28％。因此，发现潜在的内分泌干扰物对减轻社会经济负担和降低人体健康风险具有重要意义。然而，大多数化合物缺乏内分泌干扰相关的实验测试，这导致发现潜在的内分泌干扰物依旧是一个严峻的挑战。

近几十年内，内分泌干扰一直是毒理学研究的焦点问题，一些筛查计划被提出用于筛选和预测潜在的内分泌干扰物。早在1999年，美国环境保护署(EPA)建立了内分泌干扰物筛查计划，以评估因接触农药和饮用水中的潜在污染物而导致内分泌紊乱的风险。此后，EPA在2009年公开了11种内分泌干扰物筛选计划低通量体外和体内检测方法。此外，日本的SPEED'98和欧盟的European Cluster都被提出用于识别潜在的内分泌干扰物。基于这些筛选程序和其他关于内分泌干扰相关端点的实验测试，结构多样化的内分泌干扰物信息收集在多个数据库中，如内分泌干扰物知识库(Endocrine Disruptor Knowledge Base,EDKB)和DEDuCT。因此，各种计算方法被提出并广泛应用于内分泌干扰物的大规模预测，具有低成本和高准确率的优点。例如，定量构效关系、化合物结构特征片段等方法被用于预测潜在的内分泌干扰物。尽管这些方法已证明具有一定的可靠性，但大多数研究通常只是针对常见的核受体，尤其是雄激素受体(androgen receptor,AR)和雌激素受体(estrogenreceptor,ER)。随着内分泌干扰相关研究的不断深入，内分泌干扰不仅与这些核受体相关，还可能与其它靶标蛋白相关，例如与激素合成相关的酶和激素转运相关的转运体等。因此，除了利用传统的毒理学知识，整合一些药理学的知识可能有助于发现内分泌干扰物并解释其作用机制。

随着系统生物学和网络药理学的快速发展，药物发现模式已经转向“多个药物→多个靶标→多种疾病”的网络模式。对于化合物，其与多个靶点的相互作用可能导致治疗效果和不良事件。因此，在计算研究中引入了实验确定的靶标谱，以探索化合物的潜在安全问题。然而，由于高质量实验数据的不完整性，实验靶标谱有时是不完整的。针对这一缺陷，最近一些关于计算靶标谱的研究提供了一些新的思路。相较于实验靶标谱，这种计算靶标谱可以表征化合物的更广泛的生物空间。近年来，一种称为基于网络的方法的新型计算方法在预测药物-靶标相互作用(Drug-target interaction,DTI)方面取得了巨大成功，具有两个优点，即不依赖于靶标的三维结构和阴性样本。

因此，整合通过基于网络的方法和基于机器学习的方法获得的计算靶标谱以预测潜在内分泌干扰物可能是一种新颖和有效的策略。

发明内容

本发明提供了整合药理学和毒理学谱预测内分泌干扰物的模型及其构建方法和应用。

在本发明的第一方面，提供了一种内分泌干扰物预测模型的构建方法，包括以下步骤：

(S1)提供第一数据集，所述第一数据集包含已确定的内分泌干扰物和已确定的非内分泌干扰物的数据信息，并且所述数据信息包括对应于所述内分泌干扰物和非内分泌干扰物的化合物的(i)结构信息以及(ii)分子指纹信息；其中，所述的分子指纹是基于所述化合物的子结构的分子指纹；