[发明专利]整合药理学和毒理学谱预测内分泌干扰物的模型及其构建方法和应用

权利要求书

1.一种内分泌干扰物预测模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：

(S1)提供第一数据集，所述第一数据集包含已确定的内分泌干扰物和已确定的非内分泌干扰物的数据信息，并且所述数据信息包括对应于所述内分泌干扰物和非内分泌干扰物的化合物的(i)结构信息以及(ii)分子指纹信息；其中，所述的分子指纹是基于所述化合物的子结构的分子指纹；

(S2)构建子结构-药物-靶标网络，再基于所述子结构-药物-靶标网络根据网络推理算法构建网络预测模型，并将第一数据集中的内分泌干扰物和非内分泌干扰物输入所述预测模型，从而得到所述化合物的基于所述网络的靶标谱(Network-based target profile,NBTP)；

(S3)提供与内分泌相关的毒理学相关的靶标活性数据；基于所述靶标活性数据，使用机器学习方法构建基于机器学习的预测模型；并将第一数据集中的内分泌干扰物和非内分泌干扰物输入所述的基于机器学习的预测模型，得到所述化合物的基于机器学习的靶标谱(Machine learning-based target profile,MBTP)；

(S4)将基于网络的靶标谱和基于机器学习的靶标谱进行组合，从而生成组合靶标谱(Combined target profile，CTP)；和

(S5)针对所述组合靶标谱，使用机器学习方法来构建内分泌干扰物预测模型，所述内分泌干扰物预测模型用于评估某一待测化合物是否是内分泌干扰物。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，步骤(S2)和步骤(S3)的次序可互换或同时进行。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(S1)中，包括以下子步骤：

(S1a)从公开的数据库或筛选项目中收集内分泌干扰物和非内分泌干扰物的信息；

(S1b)根据所述内分泌干扰物和非内分泌干扰物，匹配这些化合物的结构信息；对化合物的结构进行数据处理，具体步骤如下：除盐、标准化配位键、去混合物、保留一个碳及以上的化合物；

(S1c)从药物数据库(如DrugBank数据库)收集上市的口服药物，用于补充非内分泌干扰物；

(S1d)在PaDEL-Descriptor软件上计算化合物的MACCS指纹、PubChem指纹、KR(Klekota-Roth)指纹、FP4(Substructure)指纹、CDK指纹、AP2D(Atom Pairs 2D)指纹；在RDKit软件上计算两种连通性指纹，包括ECFP4指纹和FCFP4指纹。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(S2)中，包括以下子步骤：

(S2a)利用已知的药物-靶标相互作用(Drug-target interaction,DTI)数据，构建DTI网络；基于DTI网络中药物的化学结构信息，计算化合物的MACCS指纹、PubChem指纹、KR指纹、FP4指纹和FCFP4指纹，再根据所述化合物的分子指纹得到药物-子结构相关关联，从而构建子结构-药物相互关联网络；整合DTI网络和子结构-药物相互关联网络，构建子结构-药物-靶标网络；

(S2b)基于网络推理算法构建网络预测模型：根据子结构-药物-靶标网络，对于任意一个药物，给与之连接的靶标节点和子结构节点各自分配一定权重的初始资源，构建基于网络推理算法的初始资源矩阵；然后在每一步资源扩散过程中，网络中拥有初始资源的子结构节点和靶标节点，把节点已有的资源平均分配给与之相连接的邻居节点，再根据资源扩散的次数构建基于网络推理算法的转移矩阵；基于所述转移矩阵和所述子结构-药物-靶标网络，构建网络预测模型；

(S2c)基于内分泌干扰物和非内分泌干扰物的分子指纹构建子结构-化合物网络；将所述网络输入所述网络预测模型中，从而获得内分泌干扰物和非内分泌干扰物与DTI网络中所有蛋白质靶标的预测分数，作为基于网络的靶标谱(NBTP)。