[发明专利]一种NAT抑制剂及其应用

说明书

本发明公开了一种NAT抑制剂及其应用。本发明对来自海洋创伤弧菌的NAT抑制剂进行虚拟筛选，获得了NAT抑制剂，具体为化合物AK‑968‑11563024或化合物AG‑205‑36710025，这是首个以(VIBVN)NAT为靶点的抑制剂。本发明并通过实验证明，两个种化合物AK‑968‑11563024和AG‑205‑36710025对于(VIBVN)NAT催化乙酰辅酶A的乙酰基转移到4‑乙酰水杨酸具有良好的抑制作用，其中化合物AK‑968‑11563024的IC50达到了16.15μM，因此，所述NAT抑制剂在以(VIBVN)NAT为靶点的药物开发领域具有良好的应用价值和前景。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种NAT抑制剂及其应用。

背景技术

创伤弧菌(V.vulnificus)是弧菌科中普遍存在的革兰氏阴性水生细菌，其已被公认为世界上最多样化和最危险的病原体之一，这种高毒力病原体约占美国海鲜相关死亡病例的95％，约占免疫功能低下和高危人群的50％。因此，在临床环境中找到一种准确、快速的治疗这种细菌的方法尤为重要。创伤弧菌通常对多种抗生素敏感，例如四环素类、氨基糖苷类、第三代头孢菌素类、氯霉素和新型氟喹诺酮类。然而，最近的研究表明，创伤弧菌对各种抗生素产生了耐药性，因此，迫切需要了解创伤弧菌的抗性机制。存在于创伤弧菌中的芳香氨N-乙酰转移酶(NATs,E.C.2.3.1.5)成为了一个关键性的靶标，NATs是II期药物代谢酶家族，在脂毒素中具有内源性作用，NATs催化乙酰基从乙酰辅酶A转移到肼和芳胺药物和致癌物的末端氮，它们对于保护细菌免受芳香族和益生菌的侵害起到非常重要的作用，它们是负责许多药物和致癌物解毒的外源性代谢酶。从而NATs的抑制剂的发现对于了解创伤弧菌的抗性机制至关重要，并且NATs的抑制剂可能成为治疗因创伤弧菌引起疾病的新药物。

本发明从创伤弧菌中表达纯化并鉴定了芳香氨氮乙酰转移酶((VIBVN)NAT)，并预测了(VIBVN)NAT的蛋白质三维结构，最后通过计算机虚拟筛选的方法筛选到了IC50为16.15μM和128.4μM的靶向(VIBVN)NAT的新抑制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种NAT抑制剂及其应用。所述NAT抑制剂具有抑制海洋创伤弧菌的芳香氨氮乙酰转移酶((VIBVN)NAT)活性的作用，在以NAT为靶点的药物开发领域中具有良好的应用价值和前景。

为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种NAT抑制剂，其中含有结构式如(Ⅰ)所示的化合物AK-968-11563024和/或结构式如(Ⅱ)所示的化合物AG-205-36710025：

进一步的，所述NAT抑制剂为化合物AK-968-11563024或化合物AG-205-36710025。

进一步的，所述NAT抑制剂能够抑制海洋创伤弧菌来源的芳香氨氮乙酰转移酶活性。

本发明还提供了所述的NAT抑制剂在制备治疗弧菌感染引起的疾病的靶向药物中的应用。

进一步的，所述药物中含有化合物AK-968-11563024和化合物AG-205-36710025中的至少一种。

进一步的，所述靶向药物的靶点为(VIBVN)NAT。

进一步的，所述化合物AK-968-11563024通过与PHE124和TRP230形成疏水相互作用，与HIS167和TRP230形成π-阳离子相互作用，与TRP230和PHE124形成Pi-Pi堆积相互作用，以达到抗弧菌的作用。

进一步的，所述化合物AG-205-36710025通过与PHE205形成Pi-Pi堆积相互作用，与TYR95通过水分子形成水桥相互作用，以达到抗弧菌的作用。