[发明专利]一种姜黄素衍生物的固体分散体及其制备和应用

说明书

本发明公开了一种姜黄素衍生物C66固体分散体及其制备方法和应用，属于医药化工领域。本发明所述的固体分散体中C66以微型晶体或无定型形式分散于载体材料。与C66原料药相比，C66固体分散体显著提高了C66在溶出介质中的溶解速度。在Beagle犬口服生物利用度试验中，C66固体分散体的绝对生物利用度是C66原料药的6.66倍。同时，C66固体分散体的稳定性良好，加速试验6个月后溶出速度、有关物质、异构体等满足质量控制要求。粉体流动性良好，具备良好的制剂加工性能，能较为方便地采用粉末直填工艺制备胶囊剂，粉末直压工艺制备片剂。这为C66制剂产品的进一步开发奠定了基础。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种姜黄素衍生物(C66)的固体分散体及其制备和应用。

背景技术

随着人口老龄化社会的到来，慢性炎症引起的心脑血管疾病的发病率越来越高，由糖尿病、肥胖、高血压等引起的并发症已严重影响人类健康和生活质量。在高血糖或高血压的情况下，机体的多个组织器官都会发生系列的病理变化和损伤，从而造成多种并发症，尤其是肾脏损伤，最初表现为微量白蛋白尿。随着病程延长，尿蛋白增加，肾脏排除血中毒素的能力逐渐减退，最终发展为终末期肾病，只能依靠血液透析或肾移植来维持生命。随着我国经济发展和人口老龄化社会的加速到来，糖尿病、高血压等代谢性疾病及其并发症的患病率和死亡率在未来一段时间还将继续攀升，成为我国卫生领域最突出的问题之一。

目前，由糖尿病、高血压等引起的肾脏疾病的治疗手段依然不尽人意。在糖尿病肾病早期的治疗手段仍然以治疗糖尿病的降血糖、降血压、降血脂为主，在糖尿病肾病晚期以治疗肾病的透析疗法和肾移植为主。其中，晚期针对肾衰竭的治疗已是无奈之举。在糖尿病肾病早期治疗中，目前的治疗手段虽然可以延缓糖尿病导致肾损伤，但是对于已发生的肾损伤无法逆转，同时依然无法阻止肾病向终末期肾衰竭的发展。本项目组前期经过大量研究，以中药活性成分姜黄素为先导化合物，自主设计合成的数百个姜黄素结构类似物，从中筛选并发现新的姜黄素类似物C66可以很好的缓解由糖尿病、高血压、高血脂、肥胖引起的肾病。我们前期已经对C66完成了大量的药理学机制研究和成药性评价，发现C66具备高度的成药性。其化学结构式如下所示：

项目组在前期已经获得C66用作糖尿病引发的肾病和心脏病的治疗药物的专利授权(ZL 201110146331.2)，同时也申请了用作由肥胖、高血压、高血脂引起的肾脏疾病治疗药物的专利(201910619696.9)、化合物晶型专利(201910831988.9)等。

发明内容

发明所要解决的技术问题：

在前期研究中，我们发现C66具有良好的渗透性，但其水溶性较差，其实验数据如下表1所示：

表1.C66溶解性

我们也考察了C66在十二烷基硫酸钠(SDS)和吐温80(T80)中的溶解性。根据辅料手册、中国药监局和美国药监局对表面活性剂的推荐使用量，表面活性剂在溶液中的比例为1％～3％。C66在表面活性剂溶液中的饱和浓度如表2所示：

表2.SDS和吐温80对C66的增溶作用

由以上结果可知，C66原料药在水中的溶解度较差，表面活性剂有改善作用，十二烷基硫酸钠和吐温80均能增加C66在水中的溶解度，相同浓度的十二烷基硫酸钠比吐温80的增溶效果更好。但总体上，溶解度最高的3％ SDS溶液也只有22.484μg/mL，即在1000mL溶出介质中也只有22.484mg的溶解量，即使做10mg规格的处方胶囊，也达不到3～10倍的漏槽条件。