[发明专利]一种咪唑并嘧啶衍生物的晶型及其制备方法

说明书

本公开涉及一种咪唑并嘧啶衍生物的晶型及其制备方法。具体而言，本公开涉及式(I)所示化合物的不同晶型及其制备方法，本公开提供的式(I)化合物的晶型具备良好的稳定性，可更好地用于临床治疗。

技术领域

本公开涉及一种咪唑并嘧啶衍生物的晶型及其制备方法，属于制药领域。

背景技术

SHP2(含SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2)也称为PTPN1 1(蛋白酪氨酸磷酸酶，非受体1 1型)是由PTPN1 1基因编码的胞质酪氨酸激酶。SHP2可以被广泛的细胞因子和生长因子激活，并通过调节关键的细胞内信号传导途径(如RAS丝裂原活化激酶(MAPK)途径)在发育和体内平衡中发挥重要作用。

SHP2蛋白包含两个N末端SH2域和一个C末端磷酸酶域。SH2结构域充当构象开关，控制SHP2的激活和亚细胞定位。SHP2的SH2结构域以其自身抑制形式结合并物理上封闭了催化位点。SH2结构域与磷蛋白的结合将SHP2切换为开放构象，使底物能够进入催化位点。SHP2 C末端尾部的两个酪氨酸残基的磷酸化可以募集重要的下游信号传导蛋白，因此SHP2具有催化和支架功能。在少年骨髓单核细胞白血病(JMML)，急性白血病中发现了破坏自我抑制的SHP2体细胞突变，在神经母细胞瘤，AML/MDS，CMML，黑素瘤和肺，乳腺，结肠癌中很少发现。在大约一半的Noonan综合征患者和大多数LEOPARD综合征患者中发现了SHP2的种系突变。因此，代表了开发用于治疗各种疾病的新疗法的目标。

WO2020072656A公开了一种式(I)所示的咪唑并嘧啶衍生物，作为药用活性成

分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。药物的多晶型对产品储存、生产及放大有不同的要求。因此，深入研究式(I)化合物的晶型及相关制备方法，改善式(I)所示化合物的各方面性质是很有必要的。

发明内容

一种式(I)所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.2、8.1、16.6、18.2、18.9、24.2、26.4处有特征峰，

可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.2、7.1、8.1、12.0、13.0、13.9、15.7、16.6、18.2、18.9、24.2、26.4处有特征峰。

可选的实施方案中，本公开提供的式(I)所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.2、7.1、8.1、12.0、13.0、13.9、15.7、16.6、18.2、18.9、20.4、21.6、23.1、24.2、25.3、26.4、27.2、28.3处有特征峰。

本公开进一步提供一种式(I)所示化合物的晶型A的制备方法，选自以下任一方法：

方法一)

1)将式(I)所示化合物与溶剂I混合；

2)搅拌析晶，收集固体；

所述溶剂I选自水、甲基叔丁基醚、环己烷、乙酸异丙酯-甲基叔丁基醚、环己烷-乙酸乙酯中的至少一种；

方法二)

1)将式(I)所示化合物溶于溶剂II；

2)将步骤1中得到的溶液与溶剂III混合；

3)溶析析晶，收集固体；