[发明专利]一种VEGFR-2抑制剂及其制备和应用

说明书

本发明公开了一种VEGFR‑2抑制剂及其制备和应用，属于医药技术领域。本发明的VEGFR‑2抑制剂，以4‑(3‑溴‑2‑(2,3‑二溴‑4,5‑二甲氧基苄基)‑4,5‑二甲氧基苯基)丁烯‑2‑酮、4‑(3‑溴‑4,5‑二甲氧基苯基)丁烯‑2‑酮、1‑(2‑溴‑4,5‑二甲氧基苯基)‑5‑(2,3‑二溴‑4,6‑二甲氧苯基)五‑1,4‑二烯‑3‑酮中的一种或多种为活性成分，可显著抑制VEGFR‑2活性，有效抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的凋亡，并抑制肿瘤血管的新生，具有显著的抗肿瘤活性，为研制新型抗血管生成类抗肿瘤药物提供了依据，具有很好的临床运用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种VEGFR-2抑制剂及其制备和应用。

背景技术

肿瘤严重影响人们的身体健康，是导致人类死亡的第二大病因。血管新生对肿瘤的生长和代谢来说非常重要，与正常细胞相比，肿瘤也需要建立血液供应系统来满足其氧气和营养的需求来完成其他的代谢功能，这主要通过血管新生来完成。

低氧是肿瘤血管新生的关键驱动因子，低氧癌细胞分泌血管内皮生长因子A(VEGFA)，它通过结合临近血管内皮细胞(ECs)表达的VEGF受体-2(VEGFR-2)来启动肿瘤血管新生。VEGF与受体VEGFR发生相互结合作用，使受体在二聚化和磷酸化的状态下而活化，进而诱发内皮细胞发生增殖和迁移的现象，同时诱导细胞外基质发生降解和促使血管管状结构的形成等。

抗肿瘤血管生成用于治疗肿瘤是一种有效的治疗策略，近年来，相关药物的研究也在不断深入。例如：血管内皮生成因子抑制剂阿柏西普、小分子受体TK抑制剂索拉菲尼、抑制整合蛋白分子药物西仑吉肽等。但目前上市的抗血管生成类抗肿瘤药物易产生耐药性且副作用易发，因此发现新型抑制血管新生抗肿瘤药物具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种VEGFR-2抑制剂及其制备和应用，该抑制剂以化合物(I～III)中的一种或多种为活性成分，可显著抑制VEGFR-2活性，有效抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的凋亡，并抑制肿瘤血管的新生，具有显著的抗肿瘤活性。

为实现上述目的，本发明提供了如下方案：

本发明目的之一是提供一种VEGFR-2抑制剂，以式(I)、式(II)和式(III)化合物中的一种或多种为活性成分，化合物的结构式如下：

上述式(I)、式(II)和式(III)化合物的名称分别为：4-(3-溴-2-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苯基)丁烯-2-酮；4-(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)丁烯-2-酮；1-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)-5-(2,3-二溴-4,6-二甲氧苯基)五-1,4-二烯-3-酮。

式(I)化合物的合成方法如下：

进一步地，所述式(I)化合物的制备方法包括如下步骤：将芳香醛加入到丙酮中，然后加入20wt％氢氧化钠进行搅拌，加水终止反应，减压蒸去丙酮后，用氯仿萃取，经干燥、减压浓缩、洗涤沉淀得式(I)化合物。

进一步地，所述芳香醛、丙酮、20wt％氢氧化钠的质量体积比为2.75g:20mL:2mL；所述搅拌为室温搅拌5h；所述干燥为无水硫酸钠干燥；所述洗涤用甲醇洗涤。

式(II)化合物的合成方法如下：

进一步地，所述式(II)化合物的制备方法包括如下步骤：将3-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛加入到丙酮中，然后加入20wt％氢氧化钠进行搅拌，加水终止反应，减压蒸去丙酮后，用乙酸乙酯萃取，经干燥、减压浓缩、硅胶柱层析得式(II)化合物。