[发明专利]一种氟苯尼考衍生物、制备方法及其在抗细菌感染的应用

说明书

本发明提供一种氟苯尼考衍生物、制备方法，以及所述氟苯尼考衍生物在抗细菌感染的应用，涉及氟苯尼考衍生物领域。所述氟苯尼考衍生物的制备方法，包括：酯化步骤、缩合酰化步骤。所述氟苯尼考衍生物，抑菌效果相比于氟苯尼考显著增强；水溶性相比于氟苯尼考显著提高，易于制备成多种剂型；所述氟苯尼考衍生物进入动物体内后，氟苯尼考衍生物能够有效被转化为氟苯尼考，易于吸收。

技术领域

本发明涉及杂环化合物制备领域，尤其是涉及一种氟苯尼考衍生物、制备方法及其在抗细菌感染的应用。

背景技术

氟苯尼考（Florfenicol），化学名称为2,2-二氯-N-[(1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-甲基磺酰基苯基)-2-丙基]乙酰胺，分子式为C₁₂H₁₄Cl₂FNO₄S。氟苯尼考是人工合成的甲砜霉素的单氟衍生物，呈白色或灰白色结晶性粉末，是在八十年代后期成功研制的一种动物专用的氯霉素类广谱抗菌药物。

氟苯尼考作为一种动物专用的抗生素，其抗菌谱广，被广泛应用于兽医临床防治鱼、鸡、猪、牛等动物的细菌感染性疾病。但是由于抗菌药物的过度使用，引发大量耐药性产生及抗生素疗效降低等的一系列问题，对人类和动物的健康造成严重威胁；由此，如何在保证氟苯尼考产品抗菌能力的同时，避免耐药性的产生，是兽药领域的一大技术难题。同时，氟苯尼考的水溶性不佳，临床使用不方便，开发性能优良的水溶性氟苯尼考产品也一直是兽药领域的研究热点。

进一步的，申请人经研究发现，现有的氟苯尼考产品进入至动物体内后，吸收速度不理想，动物血液中的氟苯尼考达到理想浓度的时间较长，药效起效较慢。

由此，开发一种氟苯尼考衍生物，能够在保证氟苯尼考产品抗菌能力的同时，避免耐药性的产生；同时提高氟苯尼考产品的水溶性，改善动物对其的吸收速度，缩短动物血液中氟苯尼考达到理想浓度的时间，提升药效起效速度，具有重大意义。

发明内容

为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种氟苯尼考衍生物、制备方法及其在抗细菌感染的应用，以实现以下发明目的：

（1）在保证氟苯尼考抗菌能力的同时，避免耐药性的产生；

（2）提高氟苯尼考产品的水溶性；

（3）改善动物对其的吸收速度，缩短动物血液中氟苯尼考达到理想浓度的时间，从而提升药效起效速度。

为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：

一种氟苯尼考衍生物，具有如下的结构式：

（I）

其中，所述氟苯尼考衍生物的结构式为以下之一：

n=2，a=2，b=c=0；

n=2，a=3，b=c=0；

n=2，a=3，b=c=1。

所述氟苯尼考衍生物的制备方法，由以下步骤组成：酯化步骤、缩合酰化步骤。

所述酯化步骤的方法为，将氟苯尼考与酸酐投入至溶剂中，搅拌条件下，加入第一催化剂，加热至40-90℃，保温回流反应2-8h；在真空度为0.07-0.08MPa环境下，50℃温度下，减压浓缩至质量无变化，制得浓缩物；将浓缩物加入至150mL的50%乙醇水溶液中，在20-25℃温度下，50-100rpm搅拌析晶4-8h，滤出固体物，干燥至质量无变化，制得化合物II。

所述化合物II，具有如下结构式：

（Ⅱ）

所述化合物II的结构式中，n=2。

所述酯化步骤中，酸酐为丁二酸酐；

所述酯化步骤中，溶剂为丙酮；

所述酯化步骤中，第一催化剂为4-二甲氨基吡啶；

所述酯化步骤中，氟苯尼考与酸酐的摩尔比为1:1-1.5；