[发明专利]小檗碱柚皮素盐晶型及其制备方法和其组合物与应用

说明书

本发明公开了小檗碱柚皮素盐晶型及其制备方法和其组合物与应用。具体而言，本发明公开了一种小檗碱柚皮素盐晶型的固态形式；小檗碱柚皮素盐晶型的制备方法；小檗碱柚皮素盐晶型作为药用活性成分在防治抗菌、抗炎、降血脂、降血糖、抗病毒、心脑血管疾病、抗癌及抗感染药物中的应用。本发明形成的小檗碱柚皮素盐晶型具有良好的稳定性，可改善市售盐酸小檗碱稳定性差的问题；本发明可方便实现小檗碱与柚皮素两种相似药理作用的有效成分联合给药；此外，本发明反应条件简单、重现性好且易于工业化生产，具有良好的应用开发前景。

技术领域

本发明公开了一种小檗碱柚皮素盐晶型及其制备方法和其组合物与应用；具体而言，本发明公开了一种小檗碱柚皮素盐晶型的固态形式；小檗碱柚皮素盐晶型固态形式的制备方法；含有小檗碱柚皮素盐晶型的固态形式在制备防治抗菌、抗炎、降血脂、降血糖、抗病毒、心脑血管疾病、抗癌及抗感染药物中的应用。

背景技术

药物的固态结晶形式主要有多晶型、水合物、溶剂合物、盐及共晶等，相同活性成分不同固态形式的理化性质如溶解性、溶出速率及稳定性等可能存在较大差异，而理化性质不同，可能会影响药物的稳定及吸收，进而影响药物的疗效。寻找合适的药物固态形式，往往能发挥最佳的药物治疗效果，因此，药物固态形式一直是药剂学中研究的热点。其中，对于可离子化的药物，药物成盐，是改善其理化性质最有效的手段之一。

联合用药可以增强药物的疗效，缩短患者的用药周期。药物与药物成盐或共晶是实现联合用药的重要手段，是药物结晶领域的研究热点；另外，通过成盐或共晶实现联合用药也会改变药物的固态形式，提升药物的理化性质。

盐酸小檗碱（式1）是一种异喹啉生物碱，临床上主要用于治疗由细菌引起的胃肠炎和腹泻。近年来，发现小檗碱还有良好的抗心律失常、抗血小板聚集、抗脑缺血、抗肿瘤、降血糖、抗病毒和抗炎等活性。因此，研究人员一直致力于开发具有临床新适应症的小檗碱药物。盐酸小檗碱以四种固体形式存在，包括无水合物、一水合物、二水合物和四水合物。无水合物和一水合物具有显著的吸湿性，在12%的湿度下容易转化为二水合物。湿度超过70%会进一步诱导二水合物向四水合物转变。因此，市售盐酸小檗碱通常是其二水合物和四水合物的混合物。环境的变化也可能促进市售盐酸小檗碱固态形态变化，然而，固态形态的改变不利于其临床治疗。

式1：盐酸小檗碱分子结构式

柚皮素（式2），主要来自漆树科植物腰果的种皮等。有文献报道其具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、降血糖、降血脂、保肝、止咳祛痰及保护心血管等作用。

式2：柚皮素分子结构式

鉴于改变小檗碱盐型有望改善其理化性质，本发明通过合成小檗碱柚皮素盐来改善市售形式稳定性差的问题；另外，小檗碱与柚皮素具有很多相似的药理作用，两者合用，可以更好的发挥其治疗作用；因此，通过合成小檗碱柚皮素盐晶型可以达到同时提升小檗碱稳定性及达到联合用药的目的；而经文献检索发现，目前仍无小檗碱柚皮素盐晶型的报道，因此，开发小檗碱柚皮素盐晶型具有重要意义及良好的应用前景。

发明内容

本发明的目的之一是：提供一种小檗碱柚皮素盐晶型的存在状态和表征方式。

本发明的目的之二是：提供一种小檗碱柚皮素盐晶型的制备方法。

本发明的目的之三是：提供含有小檗碱柚皮素盐晶型的纯品、或含有1~99%比例的小檗碱柚皮素盐晶型的混合固体物质及其药物组合物。

本发明的目的之四是：提供使用小檗碱柚皮素盐晶型作为药物活性成分的药物组合物，小檗碱柚皮素盐晶型每日用药剂量在20～5000mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、注射用制剂、丸剂、缓释或控释制剂药物。