[发明专利]双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用在审
申请号: | 202211038932.6 | 申请日: | 2022-08-29 |
公开(公告)号: | CN115322129A | 公开(公告)日: | 2022-11-11 |
发明(设计)人: | 吴诗;狄曼;郭丽媛;黄胜堂;蔡飞;舒婷 | 申请(专利权)人: | 湖北科技学院 |
主分类号: | C07D207/16 | 分类号: | C07D207/16;A61P3/10 |
代理公司: | 武汉明正专利代理事务所(普通合伙) 42241 | 代理人: | 刘璐 |
地址: | 437000 *** | 国省代码: | 湖北;42 |
权利要求书: | 查看更多 | 说明书: | 查看更多 |
摘要: | |||
搜索关键词: | 双氰基 吡咯烷 衍生物 及其 制备 方法 应用 | ||
本发明涉及双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用。本发明先通过叔丁氧羰基对二元酸的氨基进行保护,接着与(S)‑2‑氰基吡咯烷在缩合剂T3P作用下酰化生成肽键,最后去保护基团并成盐合成了目标产物,即双氰基吡咯烷类衍生物,不仅反应条件温和、合成路线简短,而且获得的目标产物纯度及收率均较高。本发明创造性的设计合成出一类结构新颖的双氰基吡咯烷类衍生物,其在本领域和现有文献中尚未被报道,且其中的大多数化合物均对正常大鼠有降糖活性,可在制备治疗和/或预防Ⅱ型糖尿病的药物中应用。本发明所述双氰基吡咯烷类衍生物的结构式如下:
技术领域
本发明属于二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂开发技术领域,具体涉及双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病是目前严重危害人类健康的重大疾病之一,且发病率仍在逐年攀升。如果不及时治疗,将会产生严重的微血管并发症,给患者的生活带来影响。尽管糖尿病的发病因素尚不明确,但慢性高血糖、胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌相对不足等是糖尿病的主要特征。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由小肠L细胞分泌的一种肽类激素,属于一种肠促胰岛素。其生理功能包括:促进胰岛素分泌和生物合成;刺激胰岛β细胞增生分化,并抑制其凋亡;抑制胰高血糖素分泌;抑制胃肠的蠕动和胃液分泌,延迟胃排空,抑制食欲。但是,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)易被体内的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)特异性降解而失去活性。所以,抑制 DPP-Ⅳ可增加GLP-1的半衰期并延长其有利作用,进而改善糖尿病症状。
新近上市的丝氨酸蛋白酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂属于二线降糖药,通过抑制DPP-Ⅳ酶降解胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的活性,提高血液中GLP-1 浓度,增强GLP-1的作用,实现降低血糖的目的。DPP-Ⅳ酶抑制剂,包括西格列汀、维格列汀等在临床应用中均表现出良好的降糖效果,具有保护胰岛细胞和脏器、血糖依赖性调节功能、不易引发低血糖和服用方便等优点。但上市后监测显示,西格列汀可引起严重的过敏反应以及出血性或坏死性急性胰腺炎;维格列汀有肝毒性报道。继续开展DPP-Ⅳ酶抑制剂的研究仍为糖尿病治疗药物的研究热点。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的技术问题,提供双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用。
第一方面,本发明提供双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐,采用如下的技术方案:
双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐,其结构式如下:
其中,R选自氢、氨基或羟基;n为从0-20的整数。
第二方面,本发明提供双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法,采用如下的技术方案:
双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的合成路线如下:
即首先通过叔丁氧羰基对二元酸的氨基进行保护,接着与(S)-2-氰基吡咯烷在缩合剂T3P作用下合成化合物III,最后去保护基团并成盐合成了目标产物IV,式中R和n的定义同权利要求1。
在上述技术方案的基础上,本发明还可以做如下改进。
进一步,所述双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法,包括以下步骤:
1)式Ⅰ化合物含有氨基的二元酸作为起始原料放入两口瓶中,加入水和丙酮,再加入二碳酸二叔丁酯,在冰水浴中滴加三乙胺,调节反应混合物的pH为10-12,反应至溶液清亮,停止反应,静置分层,有机层加入无水硫酸钠干燥4h,减压蒸除溶剂得白色固体或粘稠无色油状物,再加入适量水溶解,用5%稀盐酸溶液调节pH至3-4,静置,产生白色沉淀,抽滤,干燥,得到白色固体即式Ⅱ所示化合物;
该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息,商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于湖北科技学院,未经湖北科技学院许可,擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作,请联系【客服】
本文链接:http://www.vipzhuanli.com/pat/books/202211038932.6/2.html,转载请声明来源钻瓜专利网。