[发明专利]双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用在审

专利信息
申请号: 202211038932.6 申请日: 2022-08-29
公开(公告)号: CN115322129A 公开(公告)日: 2022-11-11
发明(设计)人: 吴诗;狄曼;郭丽媛;黄胜堂;蔡飞;舒婷 申请(专利权)人: 湖北科技学院
主分类号: C07D207/16 分类号: C07D207/16;A61P3/10
代理公司: 武汉明正专利代理事务所(普通合伙) 42241 代理人: 刘璐
地址: 437000 *** 国省代码: 湖北;42
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摘要:
搜索关键词: 双氰基 吡咯烷 衍生物 及其 制备 方法 应用
【说明书】:

发明涉及双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用。本发明先通过叔丁氧羰基对二元酸的氨基进行保护,接着与(S)‑2‑氰基吡咯烷在缩合剂T3P作用下酰化生成肽键,最后去保护基团并成盐合成了目标产物,即双氰基吡咯烷类衍生物,不仅反应条件温和、合成路线简短,而且获得的目标产物纯度及收率均较高。本发明创造性的设计合成出一类结构新颖的双氰基吡咯烷类衍生物,其在本领域和现有文献中尚未被报道,且其中的大多数化合物均对正常大鼠有降糖活性,可在制备治疗和/或预防Ⅱ型糖尿病的药物中应用。本发明所述双氰基吡咯烷类衍生物的结构式如下:

技术领域

本发明属于二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂开发技术领域,具体涉及双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

糖尿病是目前严重危害人类健康的重大疾病之一,且发病率仍在逐年攀升。如果不及时治疗,将会产生严重的微血管并发症,给患者的生活带来影响。尽管糖尿病的发病因素尚不明确,但慢性高血糖、胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌相对不足等是糖尿病的主要特征。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由小肠L细胞分泌的一种肽类激素,属于一种肠促胰岛素。其生理功能包括:促进胰岛素分泌和生物合成;刺激胰岛β细胞增生分化,并抑制其凋亡;抑制胰高血糖素分泌;抑制胃肠的蠕动和胃液分泌,延迟胃排空,抑制食欲。但是,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)易被体内的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)特异性降解而失去活性。所以,抑制 DPP-Ⅳ可增加GLP-1的半衰期并延长其有利作用,进而改善糖尿病症状。

新近上市的丝氨酸蛋白酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂属于二线降糖药,通过抑制DPP-Ⅳ酶降解胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的活性,提高血液中GLP-1 浓度,增强GLP-1的作用,实现降低血糖的目的。DPP-Ⅳ酶抑制剂,包括西格列汀、维格列汀等在临床应用中均表现出良好的降糖效果,具有保护胰岛细胞和脏器、血糖依赖性调节功能、不易引发低血糖和服用方便等优点。但上市后监测显示,西格列汀可引起严重的过敏反应以及出血性或坏死性急性胰腺炎;维格列汀有肝毒性报道。继续开展DPP-Ⅳ酶抑制剂的研究仍为糖尿病治疗药物的研究热点。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的技术问题,提供双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用。

第一方面,本发明提供双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐,采用如下的技术方案:

双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐,其结构式如下:

其中,R选自氢、氨基或羟基;n为从0-20的整数。

第二方面,本发明提供双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法,采用如下的技术方案:

双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的合成路线如下:

即首先通过叔丁氧羰基对二元酸的氨基进行保护,接着与(S)-2-氰基吡咯烷在缩合剂T3P作用下合成化合物III,最后去保护基团并成盐合成了目标产物IV,式中R和n的定义同权利要求1。

在上述技术方案的基础上,本发明还可以做如下改进。

进一步,所述双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法,包括以下步骤:

1)式Ⅰ化合物含有氨基的二元酸作为起始原料放入两口瓶中,加入水和丙酮,再加入二碳酸二叔丁酯,在冰水浴中滴加三乙胺,调节反应混合物的pH为10-12,反应至溶液清亮,停止反应,静置分层,有机层加入无水硫酸钠干燥4h,减压蒸除溶剂得白色固体或粘稠无色油状物,再加入适量水溶解,用5%稀盐酸溶液调节pH至3-4,静置,产生白色沉淀,抽滤,干燥,得到白色固体即式Ⅱ所示化合物;

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