[发明专利]双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用。本发明先通过叔丁氧羰基对二元酸的氨基进行保护，接着与(S)‑2‑氰基吡咯烷在缩合剂T3P作用下酰化生成肽键，最后去保护基团并成盐合成了目标产物，即双氰基吡咯烷类衍生物，不仅反应条件温和、合成路线简短，而且获得的目标产物纯度及收率均较高。本发明创造性的设计合成出一类结构新颖的双氰基吡咯烷类衍生物，其在本领域和现有文献中尚未被报道，且其中的大多数化合物均对正常大鼠有降糖活性，可在制备治疗和/或预防Ⅱ型糖尿病的药物中应用。本发明所述双氰基吡咯烷类衍生物的结构式如下：

技术领域

本发明属于二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂开发技术领域，具体涉及双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

糖尿病是目前严重危害人类健康的重大疾病之一，且发病率仍在逐年攀升。如果不及时治疗，将会产生严重的微血管并发症，给患者的生活带来影响。尽管糖尿病的发病因素尚不明确，但慢性高血糖、胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌相对不足等是糖尿病的主要特征。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由小肠L细胞分泌的一种肽类激素，属于一种肠促胰岛素。其生理功能包括：促进胰岛素分泌和生物合成；刺激胰岛β细胞增生分化，并抑制其凋亡；抑制胰高血糖素分泌；抑制胃肠的蠕动和胃液分泌，延迟胃排空，抑制食欲。但是，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)易被体内的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)特异性降解而失去活性。所以，抑制 DPP-Ⅳ可增加GLP-1的半衰期并延长其有利作用，进而改善糖尿病症状。

新近上市的丝氨酸蛋白酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂属于二线降糖药，通过抑制DPP-Ⅳ酶降解胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的活性，提高血液中GLP-1 浓度，增强GLP-1的作用，实现降低血糖的目的。DPP-Ⅳ酶抑制剂，包括西格列汀、维格列汀等在临床应用中均表现出良好的降糖效果，具有保护胰岛细胞和脏器、血糖依赖性调节功能、不易引发低血糖和服用方便等优点。但上市后监测显示，西格列汀可引起严重的过敏反应以及出血性或坏死性急性胰腺炎；维格列汀有肝毒性报道。继续开展DPP-Ⅳ酶抑制剂的研究仍为糖尿病治疗药物的研究热点。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的技术问题，提供双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用。

第一方面，本发明提供双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐，采用如下的技术方案：

双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐，其结构式如下：

其中，R选自氢、氨基或羟基；n为从0-20的整数。

第二方面，本发明提供双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，采用如下的技术方案：

双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的合成路线如下：

即首先通过叔丁氧羰基对二元酸的氨基进行保护，接着与(S)-2-氰基吡咯烷在缩合剂T3P作用下合成化合物III，最后去保护基团并成盐合成了目标产物IV，式中R和n的定义同权利要求1。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

进一步，所述双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：

1)式Ⅰ化合物含有氨基的二元酸作为起始原料放入两口瓶中，加入水和丙酮，再加入二碳酸二叔丁酯，在冰水浴中滴加三乙胺，调节反应混合物的pH为10-12，反应至溶液清亮，停止反应，静置分层，有机层加入无水硫酸钠干燥4h，减压蒸除溶剂得白色固体或粘稠无色油状物，再加入适量水溶解，用5％稀盐酸溶液调节pH至3-4，静置，产生白色沉淀，抽滤，干燥，得到白色固体即式Ⅱ所示化合物；