[发明专利]双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐，其特征在于，其结构式如下：

其中，R选自氢、氨基或羟基；n为从0-20的整数。

2.权利要求1所述的双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的合成路线如下：

即首先通过叔丁氧羰基对二元酸的氨基进行保护，接着与(S)-2-氰基吡咯烷在缩合剂T3P作用下合成化合物III，最后去保护基团并成盐合成了目标产物IV，式中R和n的定义同权利要求1。

3.根据权利要求2所述的双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)式Ⅰ化合物含有氨基的二元酸作为起始原料放入两口瓶中，加入水和丙酮，再加入二碳酸二叔丁酯，在冰水浴中滴加三乙胺，调节反应混合物的pH为10-12，反应至溶液清亮，停止反应，静置分层，有机层加入无水硫酸钠干燥4h，减压蒸除溶剂得白色固体或粘稠无色油状物，再加入适量水溶解，用5％稀盐酸溶液调节pH至3-4，静置，产生白色沉淀，抽滤，干燥，得到白色固体即式Ⅱ所示化合物；

2)缩合反应：惰性气体保护下，加入式Ⅱ所示化合物，再加入(S)-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐，无水吡啶，无水乙腈和无水乙酸乙酯，在-5℃下，搅拌10-30分钟，加入T3P，在0-20℃下反应10-20小时，除去溶剂，残留物加二氯甲烷和水分液，水层用饱和碳酸氢钠调pH至7，再用二氯甲烷萃取，合并有机层后用饱和碳酸氢钠洗涤至中性，梯度洗脱，得到式III所示化合物；

3)脱保护反应：式III所示化合物溶于无水二氯甲烷中，低温下滴加三氟乙酸，继续低温反应30-60分钟至反应完毕，反应结束后浓缩至适量后加入无水乙醚产生白色沉淀，沉淀完全后，无水乙醚洗涤沉淀两次，并抽真空干燥得到式IV所示化合物。

4.根据权利要求3所述的双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述水和丙酮的用量比例为体积比1:1。

5.根据权利要求3所述的双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述式Ⅱ所示化合物、(S)-2-氰基吡咯烷对甲苯磺酸盐及T3P的用量比例为1mmol：1.1mmol：1.2mL。

6.根据权利要求3所述的双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤2)中，采用柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:1]进行梯度洗脱。

7.权利要求1所述的双氰基吡咯烷类衍生物及其生理可接受的盐在制备治疗和/或预防Ⅱ型糖尿病的药物中的应用。