[发明专利]杂环芳酰胺类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种杂环芳酰胺类化合物及其制备方法和应用，本发明化合物对URAT1表现出较强的抑制活性且对尿酸分泌转运体OAT1和ABCG2的抑制作用较弱，该化合物可制备治疗高尿酸血症或痛风的药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及杂环芳酰胺类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

高尿酸血症的疾病特征是患者血液中尿酸过多导致痛风，其对心血管疾病、代谢紊乱和慢性肾病的风险有很大影响。近年来，尿酸的产生及转运排泄机制和原理正逐步被人们所知晓，针对相关靶点的药物也逐一上市。但很可惜的是，现今临床上所使用的降尿酸药物基本存在严重的副作用、毒性或疗效不佳的问题，如别嘌呤醇与罕见危及生命的超敏综合征有关；丙磺舒还与许多肾排泄药物的相互作用有关；非布索坦是一种XOD抑制剂，肝功能异常是最常见的不良反应。因此，寻找高效、高选择性和低毒的降尿酸药物是目前降尿酸药物开发的主要方向。

苯溴马隆(Benzbromarone，BM)是一种降尿酸药物，在过去30年中一直用于治疗高尿酸血症和痛风。但是由于BM对URAT1的选择性差，进而可能导致严重的肝毒副作用而使它遗憾被撤出市场。BM的肝毒性可以部分解释为其线粒体毒性和随后诱导的细胞凋亡和CYP介导的代谢激活，但肝损伤的特定因果反应性代谢物仍不清楚。研究发现苯溴马隆的肝毒性作用是由呋喃环上的苯并呋喃结构和侧链所导致，因此基于苯溴马隆设计出选择性更强、毒性更低的URAT1抑制剂具有重要意义。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一个方面提出一种杂环芳酰胺类化合物，其能够对URAT1表现出较强的抑制活性且对尿酸分泌转运体OAT1和ABCG2的抑制作用较弱，该化合物可制备治疗高尿酸血症或痛风的药物。

本发明的第二个方面提出了一种所述杂环芳酰胺类化合物的制备方法。

本发明的第三个方面提出了一种包含所述杂环芳酰胺类化合物的药物组合物。

本发明的第四个方面提出了一种所述杂环芳酰胺类化合物或所述药物组合物的应用。

本发明的第五个方面提出了一种所述杂环芳酰胺类化合物或所述药物组合物的又一应用。

根据本发明的第一个方面，提出了式I所示的化合物、其立体异构体、其同位素标记衍生物、其药学上可接受的盐、其前药或其溶剂化物：

其中，R₁、R₂分别独立选自氢、卤素、硝基、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、卤素取代的C₁～C₄烷基、卤素取代的C₁～C₄烷氧基；

R₃独立选自R₄、R₅分别独立选自氢、卤素、C₁～C₄烷基；A选自C、N、S；且当R₃为时，R₁和R₂不同时为氢。

在本发明的一些实施方式中，R₁、R₂分别独立选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基、卤代丁氧基。

在本发明的一些优选的实施方式中，R₃独立选自且当R₃为时，R₁和R₂不同时为氢。

在本发明的一些更优选的实施方式中，所述化合物选自：