[发明专利]一种含磷化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种含磷化合物及其制备方法和用途，属于药物化学领域。所述含磷化合物为塞来昔布的前体化合物。所述含磷化合物溶解度高，代谢速度快，可快速代谢为活性物质，可减少患者服用量和降低制剂规格，提高生物利用度。所述含磷化合物可用于制备用于治疗创伤或非创伤的疼痛或炎症的药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种含磷化合物及其制备方法和用途。

背景技术

塞来昔布(Celecoxib)是临床上常用的特异性非甾体抗炎镇痛药，与传统的非甾体抗炎药相比，塞来昔布通过特异性抑制环氧酶-2(COX-2)阻断花生四烯酸合成前列腺素而发挥抗炎作用，不影响对胃肠道及肾脏有保护作用的PGI₂的合成，能有效减少胃肠道副作用，其结构如下式所示。

塞来昔布是一种难溶性药物，在生理pH范围内几乎不溶于水，其在5-40℃的水中溶解度只有5μg/mL。目前上市的塞来昔布药品，其规格有50、100、200、400mg(以塞来昔布计)，给药剂量大，起效慢，生物利用度低，用药依从性有待提高。

专利申请US20140309200A1公开了塞来昔布的一些衍生物，如化合物A和化合物B所示结构，但经发明人研究发现，这两种化合物均存在体内代谢速度慢的缺点，难以快速代谢为塞来昔布，其生物利用度低，很难快速起效。

因此，亟需开发一种溶解度高、可快速代谢为塞来昔布的前体化合物。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供以下技术方案。

第一方面，本发明提供一种化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。

本发明提供一种式I所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：

其中，X为氧或硫。

在一些实施例中，所述n可以为1～10的整数。在一些实施例中，所述n为1～5的整数。在一些实施例中，所述n为1～4的整数。在一些实施例中，所述n为1～3的整数。在一些实施例中，所述n为1-2的整数。在一些实施例中，所述n为1、2、3、4、5、6、7、9或10。

在本发明的一些实施方式中，所述式I所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐选自以下结构：

或它们的立体异构体或药学上可接受的盐。

第二方面，本发明提供一种药物组合物。

一种药物组合物，其包括第一方面任一所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。

第三方面，本发明提供一种用途。

一种第一方面任一所述化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐或第二方面所述药物组合物在制备用于治疗创伤或非创伤的疼痛或炎症的药物中的用途。

在一些实施例中，所述疼痛可以包括术后疼痛、关节痛、头疼、偏头疼、风湿痛、妇女经期疼痛、牙龈或牙周疼痛。

在一些实施例中，所述炎症可以包括风湿或类风湿性关节炎、牙龈炎或牙周炎。

第三方面，本发明提供一种前述化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法。

一种第一方面所述化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法，其包括：式III所示化合物在第一溶剂、催化剂和氢气存在的条件下，进行第一反应，经过第一后处理，得到式I所示化合物，