[发明专利]具有多级梯度缓释功能的六味地黄丝素蛋白微球及其制法

说明书

本发明涉及一种具有多级梯度缓释功能的六味地黄丝素蛋白微球及其制法，具有多级梯度缓释功能的六味地黄丝素蛋白微球包括多个载药纳米颗粒与丝素蛋白分子I，丝素蛋白分子I之间相互作用形成微米颗粒，多个载药纳米颗粒分散在微米颗粒内；载药纳米颗粒由六味地黄复方有效成分提取物与丝素蛋白分子II构成，丝素蛋白分子II之间相互作用形成纳米颗粒，六味地黄复方有效成分提取物分散在纳米颗粒内；制备方法：先制备六味地黄复方有效成分提取物，再制备载药纳米颗粒，最后制备六味地黄丝素蛋白微球。本发明的产品可实现不同药物的多级梯度缓释功能，本发明的制备方法，提高了药物有效成分的纯度。

技术领域

本发明属于生物医学材料技术领域，涉及一种具有多级梯度缓释功能的六味地黄丝素蛋白微球及其制法。

背景技术

六味地黄丸原名地黄圆，始创于北宋名医钱仲阳的《小儿药症直诀》，由熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、牡丹皮、白茯苓组成，主要用于肾阴亏损，头晕耳鸣，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精。随着医疗领域的逐渐发展，现代六味地黄丸主要用于治疗糖尿病、糖尿病肾病、高血压、围绝经期综合征、骨质疏松、慢性肾脏病、胰岛素抵抗、老年性阴道炎、肝肾阴虚症等疾病及证候。由于六味地黄丸用于治疗多种慢性疾病，因此需其在体内缓慢溶化吸收。传统六味地黄制剂将六种药材粉碎成细粉，混以粘合剂制成。如中国专利(申请号：202110485915.6)所述的一种六味地黄丸的制备方法，将熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓和泽泻粉碎过筛制成粉末，然后在膏粉混合物中加入占制成药物总量25～50％比例的粘合剂，混合均匀制成丸剂。该法的优点是全粉入药，没有丢失任何成分，但是有效成分含量比例低，患者服用量过大，同时药物的生物利用度低，半衰期短。因此需要一种高效的药物提纯方法来提高有效成分的含量，同时可利用载体材料将药物分子转化为微纳米颗粒，改善药物用量大、体内半衰期短等问题。

现代中药提取在水煎煮的基础上，引入了各种不同的提取纯化方法，如常用的“水提醇沉法”，它能在一定程度上除去杂质，但也会去除一些具有生物活性的物质如多糖类。此外，对纯度要求比较高的品种，醇沉仅是初级分离，尚需进一步提纯处理。分离纯化新技术如大孔吸附树脂分离法，工艺操作简单、环境友好、选择性好、生产成本低、再生方便，可对中药提取液中生物碱、黄酮类、皂苷类、醌蒽、萜类、多糖、色素进行良好的分离纯化。如中国专利(申请号：201510434596.0)所述采用大孔树脂、阴离子交换树脂联用对六味地黄复方进行分离纯化，得到三种粉末，将这三种粉末均匀混合和制丸后，其有效成分大大增加。然而，该发明前期水煎提取，会导致一些药效成分的破坏和损失。如山茱萸中熊果酸为醇溶性、不溶于水提液，且牡丹皮中丹皮酚50℃以上易随水蒸气挥发。因此有必要更加高效地对六味地黄复方中的有效成分进行提取。

丝素蛋白是家蚕丝中的主要成分，来源丰富，且其作为一种天然高分子材料具有优良的生物相容性、可控的生物降解性，此外其加工条件温和，可被制备成薄膜、凝胶、多孔支架、微针、颗粒等多种形式，在组织工程和药物缓释领域内应用广泛。中国专利(申请号：201510918623.1)利用聚乙二醇和丝素蛋白水溶液共混形成乳液制备丝素蛋白微球，该法操作流程简单易行、不添加有机溶剂，生物安全性高，但是通过该方法制备的载药微纳米球对于有些小分子药物来说，缓释速率较快，难以更好得控制药物的缓释行为。

因此，研究一种具有多级梯度缓释功能的六味地黄丝素蛋白微球及其制法，以解决现有技术中六味地黄丸的有效成分低、缓释速率较快、难以控制药物的缓释行为的问题具有十分重要的意义。

发明内容

为了制备出有效成分含量高以及缓释行为分级可控的载药微球，本发明提供了一种具有多级梯度缓释功能的六味地黄丝素蛋白微球及其制法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种具有多级梯度缓释功能的六味地黄丝素蛋白微球，包括多个载药纳米颗粒与丝素蛋白分子I，丝素蛋白分子I之间相互作用形成微米颗粒，多个载药纳米颗粒分散在微米颗粒内；