[发明专利]一种肉桂酸修饰的环金属铱（III）配合物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种肉桂酸修饰的环金属铱(III)配合物，该配合物具有良好的脂溶性、肿瘤细胞摄取能力、抗肿瘤细胞增殖能力、抗肿瘤细胞迁移能力及克服肿瘤顺铂耐药能力，能够有效抑制肿瘤细胞增殖、诱导ROS产生、降低线粒体膜电位、改变肿瘤细胞线粒体形态、损伤肿瘤细胞线粒体功能、诱导肿瘤细胞(线粒体)自噬，同时还能够克服肿瘤的顺铂耐受性，即本发明配合物对于顺铂耐受性的肿瘤细胞也具有良好的抑制其增殖的效果；因此本发明配合物在毒副作用小的前提下起到了比顺铂类药物效力更好的效果；本发明还公开了上述肉桂酸修饰的环金属铱(III)配合物的合成方法及其在制备抗肿瘤药物以及抗顺铂耐受肿瘤药物方面的应用。

技术领域

本发明涉及一种肉桂酸修饰的环金属铱(III)配合物，还涉及上述肉桂酸修饰的环金属铱(III)配合物的合成方法及其在制备抗肿瘤药物以及抗顺铂耐受肿瘤药物方面的应用。

技术背景

自从发现顺铂(cis-Pt)以来，无机药物一直处于化疗研究的前沿。然而，常用的铂类疗法，包括顺铂、奥沙利铂或卡铂，都会引发一系列严重的不良反应。肾毒性是顺铂患者遇到的最常见的特异性不良反应，而骨髓抑制和神经毒性分别与卡铂和奥沙利铂的使用有关，这推动了对保留铂类药物效力但副作用较少的其它金属类抗癌药物的研究。

天然产物或其衍生物具有多种生物活性，其潜在药用价值使得天然产物的抗癌研究已逐步成为临床抗肿瘤药物研究的热点。肉桂酸是一种天然化合物，由被丙烯酸基团取代的苯环组成，通常以反式异构体的形式出现。肉桂酸具有多种药理活性，包括抗菌、抗炎和抗氧化活性。此外，研究发现，它在体外对多种人体实体肿瘤具有抗肿瘤活性，但需要加入很大剂量才有对应效果，只是其剂量对正常细胞没有显著影响。因此肉桂酸具有水溶性差，生物利用度低，用药剂量大等缺陷，这些限制了肉桂酸作为候选抗癌药物或抗癌药物组分的应用。

发明内容

发明目的：本发明目的旨在提供一种肉桂酸修饰的环金属铱(III)配合物，该配合物一方面能够解决肉桂酸作为抗肿瘤药物或抗肿瘤药物组分时存在的不易溶于水和生物利用度低的问题，另一方面还能够解决单纯的环金属配合物作为抗肿瘤药物或抗肿瘤药物组分时存在的毒副作用大及肿瘤细胞产生的顺铂耐受性的问题；本发明另一目的旨在提供上述肉桂酸修饰的环金属铱(III)配合物的合成方法及其在用于制备抗肿瘤药物或抗肿瘤药物组分方面的应用。

技术方案：本发明所述的肉桂酸修饰的环金属铱(III)配合物，所述配合物的化学结构式如式(I)所示：

环金属铱(III)配合物具有较高的脂溶性，将其与肉桂酸结合，可提高肿瘤细胞对肉桂酸的摄取量，进入肿瘤细胞后，金属配合物与肉桂酸协同发挥抗肿瘤作用。同时，环金属铱(III)配合物具有光化学和光物理特性，可进行细胞定位。

其中，所述肉桂酸修饰的环金属铱(III)配合物还包含阴离子PF₆^-。

上述肉桂酸修饰的环金属铱(III)配合物的合成方法，具体为：在惰性氛围下，将肉桂酸修饰的联吡啶配体和环金属铱二聚体在二氯甲烷和甲醇的混合溶液中加热回流反应，减压蒸馏除去溶剂，用NH₄PF₆置换得到粗产物，通过柱色谱对粗产物分离提纯得到肉桂酸修饰的环金属铱(III)配合物；

其中，所述肉桂酸修饰的联吡啶配体的化学结构式如式(II)所示：

其中，所述环金属铱二聚体的化学结构式如式(III)所示：

其中，所述肉桂酸修饰的联吡啶配体制备方法如下：在惰性氛围下，将肉桂酸、EDCI或DCC、HOBt、TEA以及桥联配体4-甲基-4’-氨基甲基-2,2’-联吡啶溶解于N，N-二甲基甲酰胺溶中，混合物料在室温下反应48h后得到粗产物，将粗产物通过柱层析方法分离纯化即可。