[发明专利]化合物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明涉及化合物及其制备方法、药物组合物和用途。本发明涉及新颖的和有创造性的药理活性苯并咪唑衍生物化合物，其令人惊讶地对褪黑激素MT₁和MT₂受体具有高亲和力并且对CYP450复合酶特别是CYP1A2具有低亲和力。除了制备组合物的方法之外，本发明还涉及这些化合物的新颖的和有创造性的合成途径，包含所述化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗受这些受体相关的精神障碍和/或睡眠障碍(特别是抑郁症、焦虑症、昼夜周期障碍)影响的个体中的用途。

本申请是申请日为2017年10月23日、申请号为201780079647.X、发明名称为“化合物，获得化合物的方法，药物组合物，化合物的用途和治疗精神障碍和/或睡眠障碍的方法”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及新颖的和有创造性的药理活性苯并咪唑衍生物化合物，其对褪黑激素能受体，具体是MT1和MT2具有亲和力，显示出高生物利用度和降低的药物-药物相互作用潜力。还描述了这些化合物的新颖的和有创造性的合成途径，以及包含这些化合物的药物组合物及其在治疗患有与这些受体相关的精神障碍和/或睡眠障碍(例如抑郁症、焦虑症、失眠症和昼夜周期障碍)的个体中的用途。本发明属于药学、医学和化学领域。

发明背景

根据世界卫生组织(WHO)的估计，全世界有超过3.5亿人患有抑郁症。根据这一估计，抑郁症在世界的每个地区都很常见，并且与社会、心理和生物因素有关，并且可能与诸如焦虑症和睡眠障碍的其他障碍有关。开始治疗这些障碍的时间越早，收效就越高。从生物学角度来看，现在正在使用几种治疗，并且它们中的每一种都具有优点和缺点，如下所述。

精神障碍和睡眠障碍的一种治疗是模拟褪黑激素的生理作用。褪黑激素是广泛存在于多种生物体中的天然激素，所述生物体例如细菌、单细胞藻类、真菌、植物、脊椎动物和哺乳动物，包括人类。在哺乳动物中，褪黑激素主要由松果腺产生，并在昼夜节律后释放到血流中，在夜间达到高血浆浓度(Zlotos, D. P., Jockers, R., Cecon, E., Rivara, S., Witt-Enderby, P. A. (2014). MT1 and MT2 melatonin receptors: ligands, models, oligomers, and therapeutic potential. Journal of Medicinal Chemistry, 57(8), 3161–3185.)。

褪黑激素的生理作用是由G蛋白偶联的褪黑激素能受体的激活介导的，所述褪黑激素受体被称为MT₁和MT₂。两种受体都存在于哺乳动物中，包括人类。褪黑激素具有多种活性，包括时相(chronobiotic)、催眠、抗氧化、抑制肿瘤、免疫调节活性，它还与生殖周期管理有关，控制青春期的开始。它在调节人类心情和行为方面的贡献引起了显著的临床关注。褪黑激素产生或其受体表达的缺乏，以及褪黑激素分泌的节律和范围的变化，已经在乳腺癌、神经退行性疾病以及帕金森病和阿尔茨海默病（除了一些儿童神经障碍之外），诸如慢性失眠症和睡眠障碍(与昼夜周期有关)的病况中显示出重要性。然而，尽管可广泛获得，但商业褪黑激素因其高首过代谢、非常短的半衰期和高药代动力学个体间差异而具有不利的药代动力学特征。

最近，由于分子阿戈美拉汀(一种靶向MT1和MT2受体的褪黑激素能激动剂)的发展，褪黑激素在神经精神障碍如重度抑郁症中的影响引起了特别的关注(V. Srinivasan, Amnon Brzezinski, SukruOter and Samuel D. Shillcutt, in Melatonin and Melatonergic Drugs in Clinical Practice –2014^th Ed. – pg. v)。