[发明专利]一种制备(S)-1-(叔丁氧羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸及盐的方法

说明书

本发明提供一种制备(S)‑1‑(叔丁氧羰基)‑2,5‑二氢‑1H‑吡咯‑2‑羧酸及盐的方法，反应式为：包含如下步骤：步骤1：将有机溶剂加入至化合物2中形成溶液A，溶液A泵入连续流反应器中；步骤2：将有机溶剂加入至化合物3中形成溶液B，溶液B泵入连续流反应器中，在连续流反应器上设置合适温度和压力下，化合物2与化合物3进行消除反应，选择性地进行后处理纯化，得到化合物Ⅰ(S)‑1‑(叔丁氧羰基)‑2，5‑1H‑吡咯‑2‑羧酸；该方法一步反应，可以减少釜式消除反应在反应过程中升温剧烈，明显降低双键异构体杂质含量，提高收率，降低成本。

技术领域

本发明涉及一种合成抗病毒药物中间体的制备方法，具体涉及一种利用连续流反应器合成 (S)-1-(叔丁氧羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸二乙胺盐制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

(S)-1-(叔丁氧羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸(式I化合物)及其盐，是合成抗病毒药物奈玛特韦(nirmatrelvir)、波普瑞韦(boceprevir)和那拉匹韦(narlaprevir)的重要中间体，其结构式如下：

CN1226231A(WO1998004523A1)公开了3-吡咯啉-2-羧酸衍生物的制备方法；WO2005123632A1公开了使用烷基膦酸酐通过从醇中除去水来制备烯烃的方法，具体使用环状膦酸酐一步消去反应。

CN114085180A公开了将DBU溶解于用DCM，背压0.5～0.7MPa，外浴温度25～30℃，停留时间6分钟，得到两段反应的体系外标收率为55～60％(目标产物与位置异构体比例3:1)，反应式如下：

发明内容

针对以上技术背景，以解决现有技术双键位置异构体杂质高，及中釜式工艺存在安全风险高、生产效率低的问题。本发明提供一种方法安全可控，反应时间短，且收率较高的连续化合成(S)-1-(叔丁氧羰基)-2，5-1H-吡咯-2-羧酸及盐的方法。

本发明提供一种连续流反应器制备(S)-1-(叔丁氧羰基)-2，5-1H-吡咯-2-羧酸及盐的方法，该反应式为：

包含如下步骤：

步骤1：将有机溶剂加入至化合物2中形成溶液A，溶液A泵入连续流反应器中；

步骤2：将有机溶剂加入至化合物3中形成溶液B，溶液B泵入连续流反应器中，在连续流反应器上设置合适温度和压力下，化合物2与化合物3进行消除反应，选择性地进行后处理纯化，得到化合物Ⅰ(S)-1-(叔丁氧羰基)-2，5-1H-吡咯-2-羧酸；

或进一步与二乙胺反应，得到高纯度(S)-1-(叔丁氧羰基)-2，5-1H-吡咯-2-羧酸二乙胺盐。

本发明进一步的方案：步骤1，有机溶剂的用量体积mL为化合物2的用量重量g的1～5 倍，优选1～3倍。

本发明进一步的方案：步骤1，所述的有机溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、1,2-二氯乙烷或二氯甲烷一种或其任意组合；进一步优选四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或其任意组合，最优选乙腈或四氢呋喃一种或组合。

本发明进一步的方案：步骤1，有机溶剂选自乙腈或四氢呋喃，乙腈或四氢呋喃的用量体积mL为化合物2的用量质量g的1～5倍，优选1～3倍。